黑色素瘤PD-1/PD-L1免疫療法

黑色素瘤是發生在皮膚色素生成細胞（黑色素細胞）的一種惡性皮膚癌。是美國第六大常見的腫瘤，並且每年確診黑色素瘤病例數的增長速度超過了其他所有腫瘤。儘管黑色素瘤的病因尚不明確，但可能與陽光照射和全球變化有關，如臭氧減少。和發生在陽光照射部位的其它類型的皮膚癌（例如，鱗狀細胞癌或基底細胞癌）不同的是，黑色素瘤可以發生在任何地方的皮膚，包括口腔、鼻腔和生殖器區域的黏膜。如果不進行治療，黑色素瘤比其他的皮膚癌更容易擴散（轉移）到身體的其他部位。幸運的是，當腫瘤處在早期時，治療通常能有效的限制黑色素瘤的發展。

大多數黑色素瘤患者根據分期可有以下1種或多種治療方案：

● 手術 - 通過手術切除腫瘤，即使活檢似乎已經切除了整個病變組織。手術過程中，醫生還會檢查附近的淋巴結，以查看是否黑素瘤已擴散。淋巴結是一種豆狀的器官，儲存人體抗感染的細胞。

● 免疫治療 - 免疫治療是指使用能夠調節機體免疫系統（抗感染系統）的藥物來阻止腫瘤的生長。

● 靶向治療 - 靶向治療只對一些特定類型的腫瘤起作用，通過阻斷特定的蛋白質或分子發揮作用。

● 放射治療 - 放射線可以殺死癌細胞。

● 化療 - 化療就是所謂的使用一系列能夠殺死癌細胞或者組織癌細胞生長的化學藥物來治療癌症。

免疫療法已成為腫瘤治療的熱門方向，今天來向大家介紹免疫治療在黑色素瘤中的應用。

K葯

2014年9月5日，K葯通過了FDA的加速審批，用於治療已經接受過Ipilimumab治療但仍有進展，或對Ipilimumab和BRAF抑製劑雙重耐葯的BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。這是第一個獲批用於晚期黑色素瘤二線療法的PD-1/PD-L1抑製劑。

該適應症獲批基於II期Keynote-002試驗。K葯的有效性在173名治療後發生進展的晚期黑色素瘤患者參與的臨床試驗中得到了證實。所有的受試者都給予K葯治療，使用建議的劑量2mg/kg或更高的劑量10mg/kg。50%的患者接受2mg/kg劑量，其中約24%的患者腫瘤縮小，這種效應持續至少1.4-8.5個月，大部分患者的腫瘤縮小持續時間更長，使用10mg/kg劑量的受試者，發生腫瘤縮小的患者比例與低劑量組相當。

K葯的安全性在411名晚期黑色素瘤患者中得到了證實。最常見的副作用是疲勞、咳嗽、噁心、皮膚瘙癢、皮疹、食慾下降、便秘、關節痛和腹瀉，還可能會產生嚴重的免疫介導的副作用。在這411名晚期黑色素瘤患者中，嚴重的免疫介導的副作用累及健康器官，包括肺、結腸、產生激素的腺體和肝臟，但較少見。

2015年12月，FDA擴展批准K葯的適應症，允許其作為一線藥物用於不可切除或轉移性黑色素瘤患者，這也使其成為首個獲批用於既往未治療的晚期黑色素瘤患者的PD-1/PD-L1藥物，同時不用考慮患者的BRAF突變狀況。

該適應症的擴展批准基於3期Keynote-006試驗，該試驗隨機配給834名不可切除的III期或IV期的晚期黑色素瘤患者K葯或Ipilimumab。結果顯示，以K葯每兩周進行一次治療的患者，其死亡風險與Ipilimumab相比下降37%，每三周接受一次K葯治療的患者，死亡風險下降31%。兩周給藥方案與三周給藥方案的平均PFS分別為5.5個月與4.1個月，相比之下，Ipilimumab為2.8個月。兩周給藥方案與三周給藥方案的ORR分別為34%與33%，相比之下，Ipilimumab為12%。

O葯

2014年12月，FDA加速批准O藥用於治療無法手術切除或已經出現轉移且對其它藥物無應答（二線療法）的晚期黑色素瘤患者。O葯的療效在120例無法手術切除的或轉移性黑色素瘤患者中得到證實。結果顯示接受O葯ORR為32％，其中腫瘤縮小患者中有大約1/3患者持續有效時間超過6個月。

評估O葯安全性的試驗中，接受O葯治療的患者為268人，使用化療的患者為102人。最常見的藥物副作用為皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染和液體瀦留（水腫）。最嚴重的副作用是嚴重免疫介導的副作用，累及健康的器官，包括肺、結腸、肝臟、腎臟和分泌荷爾蒙的腺體。

2015年11月，FDA批准O葯作為一線藥物用於BRAF V600野生型不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。該適應症獲批是基於III期研究Checkmate-066的數據，O葯（3mg/kg，每2周一次靜脈注射，208名患者），並與傳統化療藥物達卡巴嗪（1000mg/m2，每3周一次靜脈注射，208名患者）進行對比，研究表明O葯相對於達卡巴嗪在OS、ORR方面有顯著優越性，安全性可控。

O葯+Ipilimumab

2016年1月，FDA批准O葯聯合Ipilimumab用於晚期黑色素瘤一線治療。該適應症獲批基於III期Checkmate-067研究，入組945名既往沒有接受治療的晚期患者，比較了Ipilimumab單用、O藥單用和二者連用的臨床效果。O藥單用組3mg/kg，每兩周一次；Ipilimumab單用組3mk/kg，三周一次，用四次；連用組是1mg/kgO葯+3mg/kgIpilimumab，三周一次，用四次，然後3mg/kg的O葯兩周一次。

研究結果表明，聯用組PFS是11.5個月，Ipilimumab是2.9個月，O葯是6.9個月；聯合組、O葯組、Ipilimumab組ORR分別為57.6%、43.7%、19.0%，效果驚艷。