CAR-T上市，PD-1單抗大火，癌症真的要被攻克了？

回答了這樣一個問題免疫檢查點 PD-1 抑製劑與 CAR-T 細胞聯合應用是否對實體瘤造成致命性的打擊？-段承焉的回答，感覺這個其實可以放在專欄里講一些後續，所以就先把答案同步過來了。

兩個月前，諾華的CTL019——就是治癒急性淋巴白血病小患者Emily的那個CAR-T療法，被FDA幾百個專家一致通過（並不，其實是10個），以Kymriah的商品名上市了，定價475K美刀。（話說當時伯伯忙著搬家，居然忘了蹭一波熱點，真是好虧[手動捂臉]）

而兩年前，默沙東新上市的Keytruda奇蹟般地治癒了美國前總統卡特腦部的黑色素瘤，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點藥物名聲大噪。到如今，已經有五款針對PD-1/PD-L1通路的藥物上市（兩種PD-1單抗，三種PD-L1單抗）。

伯伯近來打探了一下，某個在美帝做博後的師兄一直在搞CAR-T細胞和PD1單抗的化學修飾改造，另一個在內鬥省某校做青椒的師兄在天天篩PD-1/PD-L1的類抗體。知乎上還有人問免疫檢查點 PD-1 抑製劑與 CAR-T 細胞聯合應用是否對實體瘤造成致命性的打擊？

莫不成，這癌症是真的要被免疫療法攻克了么？

依照套路，答案顯然是否定的……話說早在專欄剛開張的時候，就和小夥伴們吹過一波CAR-T和PD-1單抗藥物，不過今天主要的任務是來黑一黑它們。

在之前的專欄文章中和小夥伴們說過，很多患者在終末期依然可以正常產生免疫細胞，但它們對腫瘤已經毫無辦法了。而免疫療法歸根結底是要幫助人體自身的免疫系統更好地對付癌細胞。CAR-T為患者輸入了大量靶向性強的效應T細胞，用這些「外援」（準確地講應該是出口轉內銷）攻擊癌細胞。不過大家都知道，CAR-T對實體瘤的療效就是個渣。（擴展閱讀：殺死癌症的一千零一種可能：Emily的故事（一））

PD-1/PD-L1單抗在這個問題上深入了一步，PD-1這樣的「免疫檢查點」如同一個鑰匙孔，輕輕一轉就鎖住了T細胞的功能，而癌細胞表面的PD-L1就如同一把鑰匙，PD-1/PD-L1單抗一個堵住了鑰匙孔，一個綁住了鑰匙，在一定程度上緩解了T細胞的抑制，然而一旦停葯，T細胞又很快回到消極怠工的狀態。（擴展閱讀：拯救了美國前總統卡特的PD-1抗體葯，究竟有哪些神奇的地方）

問題來了，既然歸根結底，CAR-T和PD-1/PD-L1抗體葯還只能算是揚湯止沸，那這一切幕後的黑手又是什麼呢？

之前的文章呢曾經揭露過免疫系統中出的叛徒MDSC（擴展閱讀：對抗腫瘤，免疫系統為啥不給力？因為他們中出了叛徒），這貨不但自己背叛革命，屠殺革命同志（正常的免疫細胞），還會把調節T細胞和巨噬細胞帶著跑偏，成為造成腫瘤免疫抑制微環境的一大元兇。

不過，MDSC還只是免疫系統不給力的一方面原因，T細胞消極怠工，它自身的因素也是相當關鍵的——那就是後面著重要講的「T細胞耗竭」啦。

在免疫系統經受病毒、細菌、寄生蟲的慢性感染以及癌症的考驗時，針對相應抗原的效應T細胞很多都會逐漸喪失功能，甚至徹底消失不見，就好像它們在對抗「外敵入侵」的過程中筋疲力盡了一樣，這種現象被稱為「T細胞耗竭」。T細胞耗竭受免疫細胞內外多種因素的調節，而PD-1就是細胞自身固有的負調控機制中非常重要的部分。在轉錄組水平上，耗竭T細胞和原始CD8+ T細胞、效應T細胞以及記憶T細胞都有很大的差別。另外，雖然T細胞耗竭是由於T細胞持續接觸相應抗原（如慢性感染中的病原體以及癌症患者的癌細胞）所導致的，然而當T細胞進入到耗竭狀態中，即便移除抗原，T細胞也不能恢復到效應T細胞或者記憶T細胞的狀態。人們開始接受這樣的共識，T細胞耗竭是T細胞進一步分化的結果，甚至是T細胞分化的最終狀態。

我們都知道，作為一個T細胞，它的命運當然要靠自我奮鬥，但還是要考慮歷史的進程——細胞的分化在多數條件下，就是這樣一個不可逆的歷史進程。那要使耗竭的T細胞重新振作起來煥發新生，在一定程度上是一個細胞重編程的問題了，也就是說，這其實和讓已分化的細胞脫分化，變成多能幹細胞是類似的套路了。

那PD-1/PD-L1單抗能否做到這一點呢？去年，在兩篇背靠背的《Science》文章中，這個問題就有了初步的答案。科學家先找到一個慢性感染的小鼠模型，得到耗竭T細胞、效應T細胞、記憶T細胞、原始CD8+細胞等一系列的相關免疫細胞。然後經PD-L1單抗處理，就可以比較處理前後耗竭T細胞的狀態改變啦。

在這裡呢他們使用了這樣的分析方法：細胞分化可以看作是不同基因選擇性轉錄的結果，科學家們通過高通量測序，分析了各種細胞的「開放染色質區域（OCR）」——開放染色質區域和轉錄模式相關，染色質結構越鬆散，這裡的轉錄強度也就越大。而結果表明，儘管通過PD-L1單抗處理，這部分耗竭T細胞的OCR和一般的耗竭T細胞並沒有什麼區別——也就是說，儘管用了PD-L1單抗，耗竭T細胞依然是耗竭T細胞。這就解釋了，為何PD-1/PD-L1抗體葯可以提高T細胞對腫瘤的火力，然而一旦停葯，T細胞又很快回到消極怠工的狀態。

我們當然不能否認PD-1/PD-L1單抗是對抗癌症相當優秀的藥物——它已經比之前的靶向葯好太多啦，已經摸到了敵人的指揮部。不過呢，對於它打根兒上還沒能真正逆轉免疫抑制這件事還是要看得清楚。這樣，想必PD-1/PD-L1單抗和「敢死隊」CAR-T療法聯用，能有大好效果的可能性也就不太大了。

那麼，有沒有手段可以幫助PD-1/PD-L1單抗一起來干這件事，真的把免疫抑制這件事解決乾淨呢？我們下一篇來探討這個問題。