可手術肺癌的化療、靶向治療和免疫藥物治療

前言

肺癌的藥物非常之多，實在是令人眼花繚亂。肺癌患者和家屬對藥物治療方面的問題也很多，例如說經常搞不清楚到底手術前或手術後需不需要化療？如果需要化療，到底幾輪合適？可以手術的肺癌（Ia--IIIa期）靶向藥物到底有沒有效果或者說靶向藥物是不是比化療更有效？......其實這一切問題醫生每天都會碰到，不可能沒有規範。醫學界對此都是有明確的回答的（儘管有時候回答是「還不明確」），這些回答都是基於多個臨床試驗的結果達成的共識和指南。

Ia至IIIa期的非小細胞肺癌患者，如可以手術，那麼手術就是規範化的治療。IIIb以及更晚的肺癌患者，根據情況主要應接受放療化療和靶向藥物治療。本文綜述了可手術的非小細胞肺癌相關輔助化療、接受輔助化療的公認標準、新輔助化療和輔助靶向治療的現有數據，以及正在進行的臨床試驗。希望患者及家屬能從中得到有用的信息，在和醫生制定化療等方案時，心中有數。

備註：除非特別說明，為描述方便，本文中的肺癌特指非小細胞肺癌，早期肺癌指的是可手術的Ia--IIIa期的肺癌患者，可能和大家常規理解的肺癌早期略有出入，特此說明。

本文關鍵信息

可手術肺癌的輔助治療和新輔助治療（化療、靶向治療等）（手術後接受的治療稱為輔助治療，手術前接受的治療為新輔助治療）

• 化療和靶向治療之前一定要明確患者的情況，尤其是肺癌的分期：患者分期越晚，輔助化療獲益的可能性越大，尤其是有肺門縱隔淋巴結轉移的患者。閱讀一文讀懂腫瘤病理分期可獲得更多信息。
• Ia期的肺癌患者不應該接受輔助化療。Ib期患者（高危特性）有獲益的趨勢，II期和III期患者輔助化療的獲益顯著。
• 已轉移到區域淋巴結（肺門或縱隔）的腫瘤患者和腫瘤較大的患者（≥4厘米）使用輔助化療；
• 輔助化療通常給予4周期的輔助化療，更多輪次不會增加患者獲益，反而可能增加毒副作用。輔助化療通常在手術後6至12周開始。
• 即使有化療適應徵，也要評估個體患者的總體受益是否大於副作用，再決定是否使用，例如對年齡在75歲或以上的患者化療應謹慎決策。
• 低分化腫瘤，血管浸潤，胸膜浸潤，神經內分泌腫瘤為肺癌高危特徵，這些特徵的存在應包括在是否應用輔助化療的決策過程。
• 對早期肺癌進行輔助靶向治療並不能提供生存上的優勢。輔助靶向治療目前不被認為是標準的治療。
• 目前沒有一項隨機III期研究能確鑿證明疫苗對肺癌患者生存有改善作用。
• 抗PD-1和PD-L1免疫治療到底獲益將局限於PD-L1高表達的患者或是那些有其他生物標誌物的腫瘤患者仍有待觀察。
• 新輔助化療的生存獲益僅限於分期為IIb/IIIa患者，I期患者沒有獲益。新輔助化療根據情況一般為2 - 4輪。
• 迄今為止沒有一項研究證明基因表達在預測化療是否有益上存在著臨床價值。

肺癌的輔助化療

自20世紀60年代末以來，科學家對手術切除的肺癌患者進行輔助化療的臨床試驗進行了評估，但這些試驗都沒有顯示出生存優勢。然而，在1995發表的一項薈萃分析表明，使用鉑類藥物化療降低了13%的死亡的風險，但並沒有達到統計學意義。這個薈萃分析激起了人們進行更多的臨床試驗來評估輔助化療的興趣，特別是上世紀九十年代被批准使用的新藥物。過去的輔助試驗並沒有表現出生存優勢的一個可能的原因：化療藥物缺乏足夠的療效。西南腫瘤組織（SWOG）的研究是評估在順鉑基礎上增加長春瑞濱，這是首批表明聯合化療與單葯順鉑相比為晚期NSCLC患者提供了更好的生存的研究。隨後，在上世紀90年代末其他化療藥物被引入，如紫杉醇、吉西他濱和多西他賽。對比單葯順鉑，聯合鉑類藥物都改善了轉移NSCLC患者的預後。這些結果促使人們評估這些新組合作為輔助治療的療效，如順鉑和長春瑞濱。

在北美和歐洲進行的兩個臨床試驗，評估了順鉑和長春瑞濱作為輔助治療的化療方案（表1）。北美的試驗，JBR-10，由加拿大國家癌症研究所進行，招募了482例完全切除的IB和II期非小細胞肺癌患者，這些患者被隨機分配接受四個周期的順鉑和長春瑞濱化療或只是觀察。在平均9.3年的隨訪後，輔助化療顯著改善了生存（[HR]，0.79；95% CI，0.62–1.00；P = 05），5年生存率提升11%（化療組67% vs.觀察組56%）。雖然研究計划進行四周期的化療，但最終中位化療輪次為三輪。主要不良反應為乏力、食慾減退、噁心和發熱性中性粒細胞減少。兩名病人因化療相關毒性死亡。

輔助化療4個周期（4輪）的制定，主要是依據肺癌術後輔助化療的3個主要的臨床研究決定的，用的化療周期均在4個周期，再增加化療周期數，毒性就不能耐受了。化療嚴重的毒副作用會導致患者死亡。有些患者家屬有誤解認為化療輪次多一些效果好一些，有時候部分醫生也會有意誤導開出6輪8輪的化療方案--都是完全沒有依據也沒有必要的，因此特意強調一下。

表1：使用新的鉑類組合的輔助化療臨床試驗

在歐洲的ANITA臨床試驗中，840例手術切除的IB期至IIIA患者隨機分配接受觀察或順鉑/長春瑞濱化療。在76個月的中位隨訪時間後，接受化療的患者中位生存期為65.7個月，沒有接受化療的患者中位生存期為43.7個月（HR，0.80；95% CI，0.66–0.96；P =017）。5年生存率提高了8.6%。在本試驗中觀察到的不良反應和JBR-10試驗相似，7例患者死於化療相關的毒性。

為了獲得更好的證據，研究人員已經進行了幾次薈萃分析。LACE（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation肺癌順鉑輔助化療評估）薈萃分析，包括了所有在1995年後以順鉑為基礎的輔助化療試驗，共計包括了300多名患者（表1）。薈萃分析表明，死亡HR為0.89（95% CI，0.82–0.96；P =005），接受輔助化療的5年生存的絕對獲益是5.4%。與這些試驗中使用的舊方案相比，順鉑/長春瑞濱化療獲益更大。對比更低的劑量，順鉑的累積劑量大於300mg/m2時也能提高生存率。59%的患者至少接受了240mg/m2的順鉑。在接受化療的患者中，3級或4級毒性反應率為66%，毒性相關死亡率為0.9%。其他薈萃分析也觀察到了類似的結果。

一項試驗評估了以卡鉑為基礎的輔助化療方案。在CALGB 9633中，手術切除的IB期NSCLC患者被隨機分配到接受卡鉑與紫杉醇化療或觀察。在74個月的中位隨訪時間後，化療組有生存優勢的趨勢，但差異無統計學意義（HR，0.83；95% CI，0.64–1.08；P = 12）。由於大多數輔助化療臨床試驗都是以順鉑為基礎的方案進行的，因此可以優先選擇使用順鉑進行輔助治療。然而，由於合併症或順鉑不耐受而不能接受順鉑的非小細胞肺癌患者，卡鉑是一種副作用相對較小、可接受的替代物，雖然效果可能會差一些。

IALT（InternationalAdjuvant Lung Trial國際肺癌輔助化療試驗）的長期隨訪，是首個證明輔助化療生存優勢的試驗，但表明這種生存優勢並不能持續。5年生存優勢的HR是0.86，在7.5年的中位隨訪時間中HR下降到0.91。長期隨訪中這種獲益下降的原因是非肺癌相關死亡的增加，這增加了對該試驗中化療晚期毒性的關注。這項研究的患者接受了化療藥物並不常見。在ANITA或JBR-10研究的長期隨訪中，未觀察類似的療效下降，這表明化療藥物的選擇可能和長期毒性方面相關。

影響化療藥物使用的因素：臨床因素

輔助化療臨床試驗數據顯示，手術切除後的NSCLC患者，不接受輔助化療的5年生存率為25%～75%，輔助治療將5年生存率提高了5%～10%。這些數據表明，並非每個人都需要化療，輔助化療有一定的益處。因此，熟悉預測輔助化療有肯定獲益的因素是很重要的。

影響輔助化療獲益的臨床因素：

1、分期

LACE薈萃分析顯示，輔助化療的獲益因患者分期而異。在IA期患者中（104例），HR為1.40（95% CI，0.95 -2.06），這表明輔助化療是有害的。這些數據必須謹慎看待，因為患者數目相對較小。然而，Ia期的患者不應該接受輔助化療。Ib期患者有獲益的趨勢（HR，0.93，95% CI，0.78 - 1.10）。II期和III期患者輔助化療的獲益顯著（HR，0.83；95% CI，0.72 - 0.95）。輔助化療生存獲益和NSCLC患者分期相互作用的檢測結果是顯著的（趨勢檢驗P =0.04）。因此，肺癌患者期別越高，輔助化療的獲益可能越大，尤其是淋巴結轉移的患者。

兩個臨床試驗的回顧性分析對IB期患者輔助化療的益處進行了評估。在CALB9633中，IB期患者隨機分配接受卡鉑和紫杉醇輔助化療。總體結果並沒有顯示這些患者的生存獲益。然而，事後分析表明，腫瘤大於4厘米的Ib期患者接受輔助化療後，中位生存時間從77個月提升到了99個月（HR，0.69；90% CI，0.48–0.99；P =0.043）。而腫瘤小於4厘米的Ib期患者，接受輔助化療後患者生存較差（HR，1.01；90% CI，0.69–1.48；P =0. 49）。

JBR-10的研究人員進行了一個類似的回顧性分析。這項研究包括IB期和II期患者。雖然總體結果顯示輔助化療改善了生存期，但生存獲益僅限於II期患者（HR，0.68，95% CI，0.55 - 0.97，P=0.01），Ib期患者沒有生存獲益（HR，1.03，95% CI，0.7 -1.52；P =0.87）。與此同時，對Ib期患者的分析顯示，腫瘤大小為4厘米或以上的患者化療後生存率提高（HR，0.66，95% CI，0.39 - 1.14，P =0.13），而腫瘤較小的患者生存率沒有提升（HR，1.73，95% CI，0.98 - 3.04；P= 0.06）。

重要的是要記住，這些數據都是基於CALGB 9633和JBR-10的回顧性分析。然而，在這些數據和LACE薈萃分析的基礎上，已經達成的共識是在已轉移到區域淋巴結（肺門或縱隔）的腫瘤患者和和腫瘤較大的患者（≥4厘米）使用輔助化療（圖1）

圖1：輔助治療方案

Ib期患者（尤其是某些腫瘤≥4厘米的患者）可以考慮接受輔助化療。通常給予四周期的輔助化療。化療通常在手術後6至12周開始。延遲化療也可能提供生存優勢。新輔助化療已顯示出益處，如果認為對病人最有利的話，可以考慮新輔助化療。如果使用順鉑比較擔心副作用的話，也可以使用卡鉑治療。

2、年齡

美國肺癌患者的中位年齡為71歲，接受輔助化療臨床試驗患者的中位年齡約為61歲。因此，這些試驗數據對老年人的適用性可能是有限的。基於人口的研究表明，老年患者使用輔助化療比例較低。在美國國家癌症資料庫的分析顯示，對比55歲或更年輕的患者，患者年齡超過75歲的話，接受輔助化療的優勢比只有0.11；患者年齡66到75之間，接受輔助化療的優勢比為0.38。在加拿大安大略的一項基於人群的研究也報道了類似的結果。JBR-10的研究人員評估了輔助化療對年齡在65歲或以上的患者的益處，發現這些患者確實獲得了輔助化療的生存獲益（HR，0.61；95% CI，0.38–0.98；P = 0.04）。

LACE的薈萃分析研究者還評估了輔助化療對年齡在70歲或以上患者的益處，發現這些患者有生存優勢的趨勢（HR，0.90；95% CI，0.70–1.16；P = 29）。在這些回顧性分析的基礎上，對老年患者應該考慮輔助化療。然而，對年齡在75歲或以上的患者應謹慎決策。JBR-10試驗中，這個年齡組只有23例患者，這組患者在輔助化療後經歷了生存率下降的趨勢（HR，2.35；95% CI，0.84–6.58；P = 09）。在對非常年老的患者開始輔助化療之前，正確評估風險效益比是很重要的。順鉑更有可能在這些患者中導致毒副作用，因此，老年患者應考慮卡鉑。

3、體力評分PS

分期和體力評分PS是影響非小細胞肺癌患者預後的重要因素。所有的輔助化療試驗都排除了體力評分不佳的患者。有些患者在接受胸外科手術後的體力評分有所下降。這些患者接受輔助化療的效用還不清楚。然而，最近美國國家癌症資料庫的數據分析表明，儘管公認標準是術後6-9周（或更晚）開始化療，延遲化療開始的時間並不會降低輔助化療的益處。Booth等人也報道了相似的數據。在安大略癌症登記處的回顧性分析中，術後開始輔助化療的中位時間為8周。然而，1/3的患者在術後10周後開始輔助化療，其生存並不低於術後10周內接受化療的患者。因此，即使病人需要更長的時間從肺癌手術中恢復，在病人康復後仍可以考慮輔助化療。

備註：關於體力評分Performance Status

體力狀況評分表PS由美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定，將患者的體力狀態分為 0~5 共 6 級。醫生將使用這一評分表和標準評估患者疾病的進展程度以及疾病對患者日常活動能力的影響程度，從而決定適合的治療和預後。

一般不建議2分以上的患者接受化療，無法耐受化療，相關併發症可能造成生命危險。

影響化療藥物使用的因素：病理因素

組織類型

組織類型已成為非小細胞肺癌患者化療選擇的一個重要決定因素，尤其是當考慮使用培美曲塞時。一項隨機II期臨床試驗評價了順鉑和培美曲塞的組合；其主要目的是評估這個組合作為輔助化療代替順鉑/長春瑞濱的臨床可行性。臨床可行性被定義為沒有4級中性粒細胞/血小板減少症；沒有3級或4發熱性中性粒細胞減少或血小板減少和出血；沒有3級或4非血液學毒性。研究表明，和培美曲塞聯合用藥的可行性為95.5%，和長春瑞濱聯合用藥的可行性為75.4%。培美曲塞聯合用藥劑量為計劃劑量的90%，長春瑞濱聯合用藥為66%。順鉑/培美曲塞聯合用藥的總體毒性也較低。

ECOG1505評價在以鉑類為基礎的化療方案中添加貝伐單抗的獲益。研究未能顯示貝伐單抗的任何益處。在對該試驗的回顧性分析中，觀察到使用任何化療方案的結果都無差異。然而，非鱗狀細胞癌患者（非鱗癌患者），與其他方案相比（P＜0.001），接受順鉑/培美曲塞的聯合用藥時，3到5級的毒性顯著減少。在鱗狀細胞癌患者的治療方案中，毒性反應沒有顯著差異。因此，兩個獨立的研究結果（TREAT和E1505）表明順鉑/培美曲塞聯合是耐受性更好的輔助化療。E1505數據還表明，晚期患者可考慮以鉑類為基礎的聯合化療作為輔助治療。

組織學也可能與鉑類的類似物選擇有關。CISCA（順鉑VS卡鉑）是一個隨機試驗的薈萃分析，比較分別以順鉑與卡鉑為基礎的化療來治療晚期的NSCLC患者。薈萃分析表明，接受順鉑治療，接受卡鉑治療的患者死亡風險沒有顯著的增加（HR，1.07；95% CI，0.99–1.15；P = 0.100）。然而，在非鱗癌患者中，卡鉑為基礎的方案和有統計意義的更低的生存率相關（HR，1.12；95% CI，1.01–1.23；P = 098）；鱗癌患者中結果沒有差異。雖然這些數據是晚期癌症患者的，但CISCA薈萃分析表明，順鉑應該是輔助化療首選，尤其是對非鱗癌患者。需要注意的是，這項薈萃分析包括在培美曲塞上市前的臨床試驗，培美曲塞是一個有效的治療肺非小細胞非鱗癌的化療藥物。

其他病理特徵：

某些特定的腫瘤病理特徵與更差的預後有關。這些包括臟層胸膜浸潤、脈管浸潤。雖然公認這些特點與更差的預後有關，目前尚不清楚有這些特徵的腫瘤患者，如果不符合輔助化療的其他任何標準，接受輔助化療的話是否能提供任何生存獲益。如果存在這些特徵，就應該討論這些特徵對患者預後的影響；在有這些病理特徵、腫瘤為4厘米或更小、沒有淋巴結轉移的患者，偶爾可能需要考慮輔助化療。

NCCN指導方針表明這些病理特性：低分化腫瘤，血管浸潤，胸膜浸潤，神經內分泌腫瘤應被視為高危，這些高危特徵的存在應包括在輔助化療的決策過程中。

新輔助化療

非小細胞肺癌患者接受全身化療不僅能治療微轉移，也能治療肺癌的胸內腫塊。因此，新輔助化療有可能同時對付所有疾病相關部位。此外，術前化療可能比術後化療耐受性更好。由於這些原因，早期非小細胞肺癌患者的新輔助化療引起了人們的研究興趣。

在20世紀90年代初，兩個小的隨機試驗表明新輔助化療可以提高生存率。Rosel等人評估了新輔助順鉑，絲裂黴素C和異環磷醯胺治療IIIa期患者。同樣，Roth等對類似的患者評估新輔助順鉑，依託泊苷和環磷醯胺。兩項試驗都顯示出生存優勢，並在新輔助化療方法中引發了進一步的研究評估。

其中最大的一項研究在美國進行，評估S9900的新輔助化療。Ib期至IIIa患者隨機分為單純手術或接受三個周期卡鉑/紫杉醇化療後手術。這項試驗計劃每組招募300名病人，但是這項研究在354名患者被納入研究之後關閉，因為在研究過程中，新輔助治療的益處顯而易見；繼續將患者隨機分配單獨手術在倫理是很有挑戰性的。入組患者中，新輔助化療改善了生存（中位數為62個月和41個月；HR，0.79；P =.11）以及無進展生存（中位數為33個月和20個月；HR，0.80；P = .10），但這種改善不顯著，可能是因為入組患者數量低於計劃。隨機分配的患者接受手術切除的比率相似：單手術組為87%，新輔助化療組為84%。兩組患者術後發生不良反應的比率相似。然而，新輔助化療的患者在接受全肺切除術後死亡率較高（24中有4例死亡，對比單手術中26例死亡案例為0）。另一個試驗中，CHEST（chemotherapyin early-stage NSCLC trial早期非小細胞肺癌的新輔助化療試驗）評估順鉑和吉西他濱化療後手術對比只接受手術的情況。該研究計劃入組700例患者，最終只有270例患者入組。新輔助化療後無進展生存率（HR，0.70，P = .003）和總生存率（HR，0.63，P = .02）顯著改善。研究發現，新輔助化療的生存獲益僅限於分期為IIb至IIIa患者（HR，0.42；P＜.001）。在Ib期至IIa期的患者中，多數患者為Ib期，新輔助化療的生存率沒有改善（HR，1.02，P＝.94）。

科學家已經進行了幾個薈萃分析的研究來評估新輔助化療臨床試驗。這些薈萃分析表明，新輔助化療能改善生存率，5年生存率的絕對獲益為5%到6%；這個百分比和觀察到的輔助化療的獲益情況相似。

很少有試驗對比新輔助化療和輔助化療。NATCH試驗是一個著名的研究，隨機分配I期或II期T3N1的非小細胞肺癌患者單純手術，或卡鉑和紫杉醇新輔助化療後手術，或手術後接受同樣方案的輔助化療。研究未能證明新輔助化療或輔助化療改善了生存。化療缺乏生存優勢的原因可能在於每組70%以上的患者都是I期—LACE薈萃分析顯示，I期不可能從化療中獲益。然而，NATCH試驗中新輔助化療的結果與輔助化療相似，這表明新輔助化療與輔助治療相比既不有利也不不利。然而，新輔助化療組中有97%的患者接受化療，而輔助化療組為66%（p＜0001），這表明新輔助化療可能比輔助化療耐受性更好。

Lim等人進行過一個間接的薈萃分析，比較術前和術後化療。值得注意的是，包括在這個分析中的大多數實驗沒有直接比較這兩種方法。超過10000名患者被納入這項分析，儘管輔助試驗的數量遠遠超過了評估新輔助化療的試驗。這一分析表明，輔助化療或新輔助化療總生存OS和無病生存DFS相似。

總之，化療可提高Ib期至IIIa期非小細胞肺癌手術切除患者的生存率，不論是術前或術後。輔助化療的數據比新輔助化療的數據要好得多，因此，輔助化療應該是首選的方法。然而，如果有手術切除的顧慮，那麼應該考慮新輔助化療，化療後再重新評估手術切除的可行性。

化療敏感性的預測因子

只有一部分晚期和早期非小細胞肺癌患者受益於現有的化療藥物。因此，人們一直有興趣發現能夠預測能否從化療藥物中受益的標誌物。幾種分子標記：如ERCC1、RRM1、BRCA1和胸苷酸合成酶（TS），已進行過單因素評估和多因素評估，來確定最有可能受益於特定的化療藥物的患者。人們期望，對這些分子標記的評估可能會使那些不太可能從化療藥物毒性中獲益的患者免受化療之苦。然而，儘管初步的研究結果不錯，隨機對照研究均未能證實這些分子標記物的預測作用。

ITACA的III期臨床試驗正在評估分子標記物信使RNA表達水平ERCC1和TS的預測效用。患者將通過定量逆轉錄聚合酶鏈反應同時接受這兩個標記物評估。患者被隨機分配到研究者選擇的鉑類化療或分子標記定義的化療。患者腫瘤有較高的ERCC1和TS表達的接受單葯多西紫杉醇化療；高ERCC1和低TS表達的接受單葯培美曲塞化療；低ERCC1和高TS接受順鉑和吉西他濱化療；最後，低ERCC1和低TS接受順鉑和培美曲塞患者。這項研究已經完成入組，正在等待結果。

目前，除了組織學能預測化療益處之外，沒有任何因素能預測非小細胞肺癌患者在特定化療中的獲益。儘管如此，一些實驗室繼續評估這些標記物在非小細胞肺癌患者的預測效用。目前為止，治療決策不應該基於這些標記物的結果。

基因組標記：

肺癌和大多數癌症一樣，是由於基因改變引起受影響組織中致癌基因表型的結果。人們在識別特定的基因特徵以提供預後和預測指導方面存在著莫大的興趣。人們進行基因組的常規評估來確定乳腺癌的輔助化療。採用不同的測試平台，不同研究人員提出了不同的基因標記作為手術切除的非小細胞肺癌患者的預後標誌物和/或預測標誌物。

通過微陣列基因表達分析，陳等人分析了125例不同病理亞型、手術切除的I期至III期非小細胞肺癌患者，並基於5個基因的表達確定了預後評分。所有分析的組織均為新鮮冷凍標本。基因表達高分的患者中位生存低於基因表達低分的患者（20個月和40個月，p＜.001）。在多變數分析中，5個基因得分與死亡相關（P = .03），死亡也與患者年齡和腫瘤分期有關。

Kratz等人在非鱗狀非小細胞肺癌患者腫瘤中通過石蠟包埋腫瘤標本定義了14個基因標誌物。研究人員能夠將病人分為三種不同的預後類別。三個不同預後類別患者的5年生存率為：低危組為74%，中危組為58%，高危組為45%。在330例Ⅰ期非小細胞肺癌患者中，78例低危患者中位生存期為113個月，104例中危患者為88個月，151例高危患者為70個月。研究人員通過一個從中國獲得的、切除的非小細胞肺癌的獨立的隊列資料庫證實了結果。使用福爾馬林固定和石蠟包埋組織產生這種基因表達評分的能力，比使用新鮮冷凍組織的研究所獲得的標記物更有臨床實用價值。

除了遺傳特徵的評估，調查人員還基於某些微小RNA（miRNA）水平的基礎來評估預後，miRNA是小的非編碼RNA，其功能是通過針對特定mRNA的蛋白質區域調節基因表達。癌症中各種miRNA表達水平都改變了，包括肺癌。一些研究者已經發現某些miRNA的表達可能和預後相關。這是一個新的和令人興奮的研究領域，可能能夠補充基因表達的預後作用。

雖然評估基因表達來預測預後和輔助化療的受益是一種合理的方法，但迄今為止沒有一項研究證明基因表達在前瞻性試驗中的臨床價值。此外，這些技術、組織來源和基因組在報告中各不相同，這種差異嚴重限制了基因表達在當前實踐中的臨床適用性。

輔助靶向治療

作為輔助治療的表皮生長因子EGFR抑製劑

非小細胞肺癌治療的主要進展之一是確定了驅動基因的突變，可作為靶點提供治療益處。識別的第一個成功的靶向基因突變是EGFR突變。約10%至15%的非小細胞肺癌患者，特別是肺腺癌患者，存在著EGFR基因突變。19外顯子缺失和21外顯子的點突變L858R占所有NSCLC患者EGFR突變的90%。隨機試驗表明，EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）的臨床受益比標準的一線化療獲益要更大。在這些數據的基礎上，人們顯然很有興趣評估這些藥物作為輔助治療EGFR突變陽性NSCLC患者的效果如何。回顧性分析表明，EGFR TKIs輔助治療對於EGFR突變陽性的NSCLC患者能提供臨床獲益。然而，並沒有確鑿的前瞻性數據支持使用這些藥物作為輔助治療。

評估表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑EGFR TKIs作為輔助治療最大的臨床試驗是RADIANT試驗。在這個試驗中，患者入組標準是免疫組織化學或熒光原位雜交檢測EGFR表達陽性。患者按2：1被隨機分配為每天接受150毫克厄洛替尼治療2年或安慰劑。接受輔助化療的患者在開始治療前接受了這種治療。該研究的主要終點是無病生存DFS的改善。這項研究沒有證明厄洛替尼輔助治療的無病生存優勢或生存優勢。研究入組的973例患者中，161例患者有19外顯子缺失或L858REGFR突變。在這一人群中，厄洛替尼無病生存較好（HR，0.61，95% CI，0.384 - 0.981；P = .0391）。然而，這種差異沒有具有統計學意義，因為只有在主要終點有統計學意義時，分層測試才允許評估次要終點的統計意義。在數據分析的時候，隨訪時間太有限以至於無法評估生存差異。

在另一項隨機試驗BR19中，評估吉非替尼針對所有患者作為輔助治療的益處，並不局限於EGFR突變陽性的NSCLC。當吉非替尼在ISEL試驗中未能證實對晚期NSCLC患者的生存優勢後，BR19研究早期就結束了。該研究納入了503例手術切除的IB期/IIIA期非小細胞肺癌患者，患者被按1：1隨機分配接受吉非替尼治療或安慰劑。患者接受吉非替尼治療的中位時間為4.8個月。吉非替尼並沒有改善這些患者的生存率。只有15名患者有EGFR突變，其中7人接受吉非替尼治療，8人接受安慰劑治療。7例EGFR突變陽性腫瘤患者接受吉非替尼的生存更差（HR，3.16，95% CI，0.61 - 16.45，P = .15）。因為EGFR突變的患者很少，研究的早期關閉，以及給予這些患者的吉非替尼治療時間較短, 這些結果必須謹慎看待。

SELECT試驗為單臂、多中心II期研究，評價厄洛替尼作為輔助治療IA期到IIIA期EGFR突變陽性的NSCLC患者。患者接受厄洛替尼輔助治療2年。這項研究的目的是評估厄洛替尼輔助治療改善患者2年無病生存率從76%（基於歷史數據）到86%的能力。在這項研究中，入組的100名患者的2年無病生存率為89%。在經歷複發的29名患者中，有25名患者在厄洛替尼治療停止後病情複發。治療結束後複發的中位時間為8.5個月。此外，複發患者的治療時間明顯短於那些在數據分析時無複發的患者（P = .027）。這些數據表明，EGFR TKI治療時間可能和輔助治療的設置有關聯。胃腸道間質瘤（GIST）（也有驅動基因的改變）的研究數據，表明接受伊馬替尼輔助治療3年，比接受治療1年能提供更大的獲益。在該實驗中，只有69%的患者完成了至少22個月的治療，而RADIANT試驗中只有一半的患者完成了全部24個月的治療。因此，延長EGFR TKIs輔助治療的時間可能對於改善EGFR突變陽性NSCLC預後是很重要的。

有幾個評估EGFR TKIs輔助治療的試驗正在進行或最近剛完成。最大的試驗是ALCHEMIST試驗（NCT02194738），在美國國家癌症研究所的領導下在所有的腫瘤協作組進行（圖2）。對IB期至IIIA期患者進行分子分析。如果他們的腫瘤有EGFR突變，那麼他們可以進入EGFR突變亞組，計劃招收410名患者，將患者隨機分為厄洛替尼2年或安慰劑。研究的主要終點是總生存OS。ALCHEMIST試驗也有亞組分析評估克唑替尼對於切除後ALK陽性的NSCLC患者的作用。其他試驗（C-TONG 1104、NCT01405079；WJOG6401l）是對比EGFR TKIs和鉑類化療的試驗，無病生存DFS是主要終點。最後，一個在美國的試驗（NCT01746251）隨機分配患者接受3個月或2年的阿法替尼輔助治療來評估治療時間的相關性。

圖2：ALCHEMIST（NCT02194738）試驗設計

目前的數據並不能證明，對早期肺癌進行EGFR TKIs輔助治療能提供生存上的優勢。因此， EGFR-TKI輔助治療目前不被認為是標準的治療。

貝伐單抗

貝伐單抗是一種VEGF靶向的單克隆抗體。血管生成是致癌表型的一個重要組成部分，因此，長期以來人們一直對致癌血管生成靶向治療獲益感興趣。E4599顯示，卡鉑和紫杉醇化療聯合貝伐單抗能提升晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的生存。但其他研究並沒有顯示貝伐單抗聯合化療能改善患者的總生存。

觀察到貝伐單抗聯合化療有生存優勢的臨床試驗E4599是在試驗E1505的基礎上進行的，E1505研究評估貝伐單抗聯合輔助化療的療效。研究隨機分配1501例Ib期至IIIa期手術切除、有淋巴結清掃規範的患者，接受四周期含鉑輔助化療後聯合或不聯合貝伐單抗治療1年。在隨機接受貝伐單抗治療的患者中，只有37%的患者完成了一年的治療。在接受貝伐單抗治療的患者中，中性粒細胞減少症、高血壓和3至5級毒性反應更為常見。隨機分配接受貝伐單抗和未接受貝伐單抗治療的患者生存率無差異（HR，0.99）。

免疫治療

逃避免疫監視的能力是致癌表型的一個重要方面。因此，激活或恢復免疫監視可以治療和根除癌症。

腫瘤疫苗

研究人員已經評估過治療性疫苗作為肺癌切除術後的輔助治療。肺癌的腫瘤疫苗和多肽疫苗都被評估過。最大的評估這項輔助治療策略的研究是MAGRIT試驗，研究評估了黑色素相關抗原（MAGE）–A3疫苗。MAGE-A3在多種腫瘤表面都有表達，包括非小細胞肺癌的表面，但不在除了胎盤和睾丸以外的正常組織中表達。一項隨機II期研究表明，輔助MAGE-A3疫苗可以提高無病生存DFS和總生存OS。MAGRIT是一項隨機III期研究，評估了超過13000例患者；其中2312例患者按2：1隨機分配在27個月內接受疫苗或安慰劑。隨機分配的患者中，約50%接受了輔助化療。疫苗和安慰劑的時間表和II期試驗中超過27個月13次治療相似。這項研究沒有顯示無病生存DFS的改善，無論是在總體人群（HR，1.02，P＝74）還是接受輔助化療的患者（HR，1.10，P＝36）。

研究人員已經評估了其他疫苗治療早期和晚期非小細胞肺癌患者的作用。雖然一些試驗顯示了令人鼓舞的結果，但沒有一項隨機III期研究能確鑿證明對生存的改善。作為輔助治療，這種方法是否能提供有意義的獲益還有待觀察。

檢查點抑製劑

腫瘤可以通過激活T細胞上的抑制性檢查點來逃避免疫監視。兩個最充分研究的檢查點是PD-1及其配體PD-L1。通過針對PD-1或PD-L1抗體來抑制PD-1信號通路，已經對少數晚期NSCLC患者取得了顯著的臨床益處。

三個針對PD-1信號通路的藥物已被批准用於治療晚期非小細胞肺癌。

Pembrolizumab是完全人源化的IgG4 PD-1抗體。在隨機III期研究的基礎上，該藥物已被批准用於一線治療腫瘤PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌患者。它還被批准用於治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌患者和曾經接受過鉑類化療的患者。Nivolumab治療也是一種完全人源化的IgG4 PD-1抗體。目前，它被批准用於曾經接受過鉑類化療的晚期非小細胞肺癌患者，不論腫瘤PD-L1的表達如何。最近，atezolizumab，完全人源化PD-L1靶向抗體，被批准用於此前接受過鉑類化療的晚期非小細胞肺癌患者。

研究人員對於評估這些藥物在早期非小細胞肺癌患者的應用有很大的興趣。幾個隨機試驗正在評估這些藥物作為輔助治療。ALCHEMIST試驗近期修改了試驗方案，隨機分配非EGFR突變陽性或非ALK突變陽性的患者接受Nivolumlab治療或安慰劑。人們急切的等待這些試驗的結果。到底獲益將局限於PD-L1高表達的患者或是那些有其他生物標誌物的腫瘤患者仍有待觀察。

關於IIIb期以及更晚期肺癌患者的藥物治療，後續將單獨發文，敬請期待。

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參考資料：

http://www.asco.com

http://www.nccn.org

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