投資分析：基因晶元技術及發展前景
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作為基因表達分析技術之一的基因晶元技術在國內越來越受到關注。針對基因晶元技術的發展趨勢和基因晶元行業的投資,本人結合其技術前景和市場應用走勢,作出以下判斷:
?基因晶元技術在學術研究領域的應用將會在10－15年被下一代基因測序技術（NGS）取代
?基因晶元技術在臨床診斷領域將穩步發展,本人對其在中國未來發展空間持中性態度
基因表達主流分析技術
?PCR（聚合酶鏈反應）－金標準
?SSCP（單鏈構象多態性）
?DNA Sequencing（DNA測序）
?Microarray（基因晶元）
?Next Generation Sequencing （下一代測序）
基因晶元發展歷程[1]
1979，美國布蘭迪斯大學Gergen引入microarray（陣列）概念。
1986，美國華盛頓大學米勒應用微孔板技術分析單核苷酸。
1991，美國Affymetrix創始人合成首張寡核苷酸基因晶元。1996，美國研發出高密度基因陣列。
1994，斯坦福大學製作了第一個以玻片為載體的cDNA晶元，並於1997年以此技術實現了酵母全基因分析。
2001，美國安捷倫收購了基於噴墨列印技術和寡核苷酸合成化學的基因晶元製作方法。同年，基因表達協會發布基於晶元數據收集的邁阿密標準。
2004，美羅氏發布了Amplichip CYP450，首張FDA認證的用於臨床診斷的基因晶元
2005，美國Illunima公司發布BeadChip，進軍基因晶元行業。
2014，美國Affymetrix公司的晶元CytoScan DX獲得美國FDA批准，用於染色體異常的先天性疾病檢測。2016年，該公司被Thermo fisher 以13億美元收購。
基因晶元應用領域和方法學
應用領域
?基礎研究：學術 （主要用於對比實驗，因學術研究對量化，全基因分析及可靠性的需求，該技術在學術不屬於金標準）
?藥物研發：精準醫療；免疫藥物；（因藥理的複雜性，此應用還處於非常初級的階段）
?臨床診斷：遺傳病相關基因定位；感染性疾病的診斷；腫瘤疾病的診斷；（相對應用最有前景的領域）
方法學
?有監督分析（Supervised Analysis）：根據基因圖譜資料庫，在測試晶元上排列已知對照樣本，與測試樣本對比分類。這是目前基因晶元技術最廣泛的應用。
?無監督分析（Unsupervised Analysis）:疾病分類未知，將測試樣本在晶元上進行基因表達分析，根據表達結果進行人為分類。該應用目前還以pcr技術為主。
有監督基因晶元檢測原理 [2]
?原理與酶免ELISA類似：樣品製備（核酸分離與複製）－核酸標記－雜交－洗片－圖像處理?定性（或半定量分析）
?靈敏度與特異性是基因晶元技術中最核心的問題之一
基因晶元製造技術簡析 [3]
基因晶元根據製備技術不同，可以分為兩大類：cDNA晶元和寡核苷酸晶元（Oligo）
cDNA 晶元
寡核苷酸晶元（Oligo）
cDNA晶元特點：
以玻片為載體，cDNA為探針；
成本低廉；
相對oligo有定量優勢；
實驗程序複雜；
可重複性差；
Oligo晶元特點：
以矽片為載體；
穩定，質量可控；
實驗程序可標準化；
工業化程度高；
Oligo晶元是基因晶元製造技術的趨勢。
基因晶元VS下一代基因測序（RNA-sq）[4]
基因晶元研究的熱度 [5]
從核心期刊發表的論文數據來看，全球基因晶元在2010年達到頂峰，美國為領導者，中國緊跟美國的步伐。從近期基因晶元研究的熱度來看，呈逐年下降趨勢。
詳細數據請參照『火石創造』的諮詢報告『120頁報告深度解密基因晶元』。
國際學術界人士對基因晶元VS基因測序（RNA-sq）看法
』The only wasted microarray data are those that are of poorquality or where there is insufficient data (MIAME or clinical annotation) toallow their appropriate use. There are certainly plenty of worthless microarraydata sets out there but these were poor before the advent of RNAseq.』Prof.Robert Clarke, Georgetown university，2014
』Many people do profiling to get an idea which known genes and pathways might be
involved in a biological response (to a treatment, to a disease, to a cell development...).Microarrays are perfectly fine here. 『
Prof.Jochen,Justus-Liebig-Universit?t Gie?en，2014
『We have switched completely to RNA-Seq. It provides quantitative
and comprehensive expression data.』Michael Iadorala, National Institutes of Health，2014
『For all the results generating from each steps in the procedure of microarraystechnique, the possible standarderror of the means ranged from 5-10%. When you multiple these 5-10% 3 to 4 times (steps), the final possible standard error of the means will be completely unreliable. 『Pro. MH Zhou, University of HongKong， 2014
『I would choose next generation sequencing for my next expression profiling study.
The cost is dropping fast and its unbiased nature are indeed preferable over microarrays』.Prof. Oliver, Stanford University， 2014
學術界對基因晶元的未來持不樂觀態度。但是，這些學術人士是從基因研究的量化和準確性的需求而做出的判斷。那麼多對於量化需求更低一級的醫學檢測應用，前景又如何呢？
基因晶元的市場前景[6]
近幾年，基因晶元的主要市場還是在學術研究領域，臨床診斷所佔比例不足一半。
業內市場人士觀點：基因晶元市場將會處於穩定或稍微下降的趨勢；
「I think the overall market is probably declining a little bit, but arraysaren』t going away like people thought,」 says Yong Yi, associate director ofmarketing for genomics at Agilent Technologies，2013。2015年，BCC research 市場研究報告顯示，2014全球基因晶元市場為39億美元，2015年為47億美元，預計2020年達到180億美元，複合增長率為30%。
個人觀點：根據基因晶元巨頭Illumina和Affymetrix的市場表現，該市場預測過於樂觀（見下一段）。
全球基因晶元領軍者業績狀況
?Illumina 2016、2015、2014、2013 年基因芯 片業務佔比分別為 16%、14%、19%和 27%,對應的營收金額分別是 3.8、3.1、3.5和 3.8 億美元。其基因測序方向的業務（並非基因晶元業務）是佔比例最大和增長最快的。?Affymetrix 主營基因晶元業務， 2015、2014、2013 年對應的營收分別為
3.1、2.9 以及 2.9 億美金。由此可見，基因晶元業務並沒有BCC預測報告的那樣呈現快速增長的趨勢，基本處於維持現狀的水平。
基因晶元技術面臨的挑戰
需要自身技術提高的關鍵點：?1. 提高基因晶元的特異性;
?2. 簡化樣品製備和標記操作;
?3. 增加信號檢測的靈敏度;
?4. 高度集成化樣品製備、基因擴增、核酸標記及檢測儀器的研製和開發。
來自基因測序技術的壓力：
?1. 基因測序技術價格幾乎每六個月降價一半；
?2. 基因測序相關操作和數據分析標準化進展很快，為以後大通量分析奠定基礎；
?3. 更廣泛的全基因表達應用；
基因晶元的發展趨勢：會不會被下一代基因測序（NGS）取代？
?在學術研究領域，尤其以下分支，NGS因全基因測序，特異性靈敏性高和快速走低的價格會在10-15年取代基因晶元技術染色質免疫沉澱（Chromatin immunoprecipitation）
基因表達（Gene Expression）
細胞遺傳學（Cytogenetics）
?但在以下應用領域，基因晶元技術10－15年因簡單操作，標準化，通量大和暫時的價格優勢而無法被取代（就像分子診斷暫時無法取代elisa一樣）
基因分型（Genotyping）
臨床診斷（Diagnostics）
總結：基因晶元技術經過二十多年的發展，目前處於相對穩定的發展期。其近十年的市場前景不會再進入爆發期（其主要的應用領域基因診斷市場全球增速僅10%左右），也不會萎縮（下一代基因檢測技術還暫時無法在診斷領域取代）。對於是否值得投資的個案還要看該基因晶元公司的技術和應用的細分市場容量。
投資基因晶元公司個案DD（盡調）技術要點
?靈敏度?特異性
?檢測周期
?價格
?可操作性
?產品可拓展性
參考資料
[1] A REVIEW ON DNA MICROARRAY TECHNOLOGY,A Singh ， N Kumar, International Journal of Current Research & Review , 2013
[2] DNA Microarrays I, UIUC lecture, Nanohub.org
[3] Microarray Overview, Genome Resource Facility, www.grf.lshtm.ac.uk
[4] "Multistranded, Alternative, and Helical Transitional DNA and RNA Microarrays: The Next Generation". http://www.americanlaboratory.com. Retrieved 2017-7-26.
[5] 120頁報告深度解密基因晶元, 火石創造，Retrieved 2017-7-26.
[6] Global Array Instruments Market to Research US$1.12 billion in 2020, Transparency Market Research. Retrieved 2017-7-26.
封面圖片來自於英特爾
更多參考資料請參見 DNA microarray in wikipedia.
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