治癒的挑戰：為什麼HIV病毒庫能長期存在且難以清除？

我們人體中大多數細胞的壽命都是有限的，通常在幾天或幾周後就會死亡。然而，為什麼被HIV感染的細胞卻幾十年來都能存在人體內呢？

國外有研究指出，儘管抗逆轉錄病毒藥物已經非常有效地控制病毒了，但HIV感染的細胞仍然能穩定地存在人體中，導致艾滋病無法徹底被清除。研究者採用一種新的病毒測序方法來跟蹤被不同亞型HIV感染的CD4T細胞。結果發現，在這些被感染的CD4T細胞集群中，約60%的記憶性CD4T細胞觀察到具有完全相同的序列。也就是說，這些攜帶相同病毒序列的感染細胞其實都在抗病毒治療啟動以前就可能被HIV感染了，隨後這些細胞開始複製繁殖病感染新的CD4T細胞，擴大病毒庫。HIV非常狡猾，它利用了人類細胞正常增殖的行為來擴散和傳播病毒的基因組。

我們只知道HIV病毒庫很長壽，但並不明白的病毒庫是如何維持的，事實上，HIV病毒庫並非固定不變地存在，而是不斷分裂和自我擴張。休眠的CD4T細胞不僅構造了潛伏的HIV病毒庫，而有可能重新激活有活性的HIV產生。由於抗逆轉錄病毒只針對循環系統中活躍的HIV，因此潛伏的病毒庫不斷壯大。

除此之外，我們人體還有一些區域是HIV能到達而抗逆轉錄病毒藥物卻難以到達的，例如大腦。科學家常常把大腦里的HIV比喻為「黑匣子」。HIV通過感染單核細胞來跨越血腦屏障，在2周內就進入腦室。一旦到達大腦內，HIV並不損傷神經元，但會感染其他類型的細胞（星形膠質細胞和其他免疫細胞），然後大量複製。大腦內的HIV與血液中的HIV是分開複製和突變的，因此如果對兩個區域中的HIV進行基因分型，通常會得到不同的結果。但是，抗逆轉錄病毒藥物卻不一樣，受限於血腦屏障，藥物難以進入大腦，這就是導致「CNS逃脫」的現象，即HIV感染者中約10%的人在血液中達到病毒學抑制，但在大腦中出現低水平的複製。因此，病毒可以一直潛伏在藥物難以接近的地方，HIV病毒庫能長期存在。

迄今為止的研究幾乎都集中在清除感染病毒的T細胞（屬於一種白細胞，是免疫系統的重要組成部分）。最近有研究報道，HIV也存在於被感染的巨噬細胞中。巨噬細胞是在肝、肺、骨髓和腦中發現的白細胞。組織中的巨噬細胞可以被HIV感染，但對抗逆轉錄病毒療法有良好反應。或許，科學家能從巨噬細胞探索出HIV病毒庫清除的方法。切斷體內巨噬細胞的感染部位可能是保護整個免疫系統的重要一步。一種用於癌症治療的「HDAC抑製劑」（組蛋白去乙醯化酶抑製劑）可能有用，因為已知該抑製劑能重新激活潛伏的感染HIV的細胞。

1、預防HIV病毒庫的形成

1.急性期即啟動治療

人體感染HIV後，病毒首先在黏膜複製，然後轉移到淋巴結，約1-3周擴張到全身，很快就形成病毒庫（通常在感染後的15-28天內形成）。2-4周內，病毒庫的病毒載量就上升到原來的100-1000倍。4-6周建立完成，達到穩定水平。如果能在感染後2周甚至更早的時候就開始ART治療可以有效的控制病毒庫的大小，並可快速有效降低病毒載量，更有希望早期實現治癒的目標。

但是，以目前我們的診斷技術來看，就算是第四代ELISA檢測最快也需2-3周才能得到結果，要做到「在急性期即發現和確診感染，然後馬上啟動治療」，在我國困難障礙。初篩-確診-上藥的流程需要不斷改善啊！

為了及時發現急性或者早期感染的患者，我國目前傾向於對HIV感染高風險人群進行至少每年一次的定期檢測：注射毒品者、MSM人群（性活躍的MSM至少每3-6個月進行1次檢測）、商業性交易者、雙性戀者或者靜脈吸毒者伴侶、HIV感染狀態不明者的伴侶、妊娠期女性。

2016 CROI RapIT 研究

2016年CROI大會上，南非一項RapIT研究指出，以往經典的就診方案包括首次HIV檢測後評估CD4和TB感染，然後多次隨訪進行諮詢、身體檢查和患者教育，由於這些程序繁瑣冗長，導致患者難以啟動早期治療，但當簡化HIV診斷、ART前準備和啟動治療的程序後，就促進更多患者獲得早期治療，並且有良好治療效果，但是隨後的失訪卻相對增多。在早期治療和保障長期良好依從性之間如何獲得平衡是非常值得關注的問題。

2.服藥依從性高達或接近100%

良好依從性能有效控制病毒複製，至少殺滅循環系統活躍的HIV，然後控制病毒庫，這些都是功能性治癒的基礎。尤其在開始抗逆轉錄病毒治療後的頭四個月內，依從性最好確保達100%或接近100%，這對今後長期治療的病載抑制情況有重要影響。

3、新型藥物預防HIV病毒庫形成

既然病毒庫一旦形成就難以清除，那有沒有什麼辦法能夠在感染後預防病毒庫形成呢？Ingenol是病毒庫激活劑Prostrain的衍生化合物，它能夠阻礙感染的CD4細胞分化成為RestingCD4，這是個非常重要的新葯。研究發現感染HIV後，趨向於分化成為病毒庫的細胞通常同時表達PD-1和CTLA-4兩種分子，因此用已上市的兩種分子抑製劑阻斷可能預防病毒庫形成。

2、清除病毒庫的策略

關於清除HIV病毒庫的治療策略一直是大家關注的焦點，目前比較看好的具體研究策略包括：

1、干擾素聯合抗逆轉錄病毒治療；

2、重新激活潛伏的感染細胞（激活&殺滅法），例如通過組蛋白去乙醯化酶抑製劑（HDAC抑製劑）、PKC/NF-κB通路調節劑或BET家族抑製劑等；

3、使用廣譜中和抗體特異性結合HIV從而清除潛伏的細胞、免疫毒素或其他免疫療法殺滅潛伏感染細胞；

4、編輯基因誘導細胞產生HIV抗性，例如可以通過編輯基因消除CC趨化因子受體5(CCR5)輔助受體。

目前這些研究大多數在動物實驗或細胞實驗階段，也有在人體的實驗數據，但是樣本量不多，要廣泛推廣還需要大規模的臨床實驗證據。但是至少說明我們已經在路上了。因此，只要您好好服藥，好好生活，就有足夠的時間等待那一天。

相關內容推薦美國艾滋病基金會：HIV儲存庫是個什麼玩意

部分參考資料

1.Clonalexpansion of genome-intact HIV-1 in Functionally polarized Th1 CD4 + T cells，Journal of ClinicalInvestigation（2017）.DOI：10.1172 / JCI93289

2.CD32ais a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competentproviruses, Nature (2017). DOI: 10.1038/nature21710

3.Proliferationof latently infected CD4T cells carrying replication-competent HIV-1: Potentialrole in latent reservoir dynamics, The Journal of Experimental Medicine (2017).DOI: 10.1084/jem.20170193

更多資訊請關注拉米醫生微信公眾號：lamidr