吳家睿：FDA批准廣譜抗癌藥背後的邏輯 | 專欄

編者按：

最近，美國食品與藥品監督管理局（FDA）以生物標記物，而不是癌症類型為依據，批准新葯KEYTRUDA，這讓前兩年就火得不行的這款抗PD-1藥物再次受到關注，同時它也啟迪著其他新葯研發公司，今後努力的方向。這一里程碑式的事件，在中國工程院院士、北京大學醫學部主任詹啟敏院士看來：人類對癌症的認識和診療水平進入一個歷史性的高度。與我國傳統醫學的哲學思想「同病異治」，「異病同治」等精準醫學的理念高度吻合。

撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）

責編 | 葉水送

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2017年5月24日，美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准了一個治療腫瘤的新葯KEYTRUDA（pembrolizumab）。消息一出，國內醫藥領域的微信群立刻沸騰，視其為「劃時代」的大事：「這是美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義」。

具體來說，這個新葯是一種抗PD-1抗體，能抑制腫瘤細胞用於逃脫免疫系統攻擊的信號通路，從而幫助人體免疫系統對抗癌症細胞。需要強調的是，這個藥物先前已經得到了FDA批准，用於治療轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤。為什麼該葯的又一次獲批引起了人們更大的關注？關鍵在於這次FDA批准該葯適應症的依據是兩個「生物標誌物」:高度微衛星不穩定性（Microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（Mismatch repair deficient，dMMR），而不考慮腫瘤的類型。也就是說，只要患者的腫瘤上攜帶這兩個生物標誌物中的一個，不論罹患的是身體哪個部位的實體瘤，都可以採用該葯進行治療。

我們知道，傳統的化療方法能夠用於各種類型的腫瘤，通常是採用具有很強細胞毒性的小分子藥物，用來攻擊增殖速度較快的腫瘤細胞。化療方法的優點是具有較強的普適性，目前仍然是治療腫瘤的主要方法，但是化療的缺點也很明顯，首先是「敵我不分」，增殖快的骨髓造血細胞等正常細胞也被藥物攻擊；其次是「一視同仁」，在臨床實踐中通常不考慮患者個體間差異。解決化療的這兩種缺陷成為了藥物治療腫瘤方法發展的主要目標。

靶向治療針對化療的第一種缺陷，即儘可能地只攻擊腫瘤特有的靶標。常見的靶向藥物往往針對一個特定的基因，甚至只針對一個特定的基因突變；例如吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）的抑製劑，針對的葯靶是一種特定的EGFR基因突變的非小細胞肺癌；如果患者的腫瘤細胞里攜帶有這種特定的EGFR基因突變，就可以採用吉非替尼。這種靶向藥物面對的適應症比較窄，因此研究者又發展出圍繞著不同腫瘤生長的共同特徵進行攻擊的靶向藥物。顯然，這類靶向藥物的適應症範圍就比較廣，例如各種實體瘤的生長都需要腫瘤新生血管的支持，人們就發展出專門抑制腫瘤新生血管生長的藥物，例如貝伐珠單抗和瑞戈非尼。幾乎所有類型的腫瘤都具備逃脫宿主免疫系統攻擊的能力。最近的熱點——腫瘤免疫治療技術，包括本文提到的主角KEYTRUDA，其目標就是要去抑制各種腫瘤細胞都具有的抵抗體內免疫系統攻擊的能力。

針對化療的第二種缺陷，人們試圖通過疾病的分子分型或者藥物分層的策略來區分不同腫瘤患者之間的差別，進而開展精準的個體化治療。例如，西妥昔單抗是抑制EGFR分子活性的靶向藥物，通常用於治療結直腸癌；但原癌基因KRAS的突變將抑制西妥昔單抗的療效。因此，臨床指南規定，西妥昔單抗只適用於治療KRAS基因野生型結直腸癌患者，而不能用於KRAS基因突變型患者。由此可見，KRAS基因是否突變就成為指導西妥昔單抗治療的一種生物標誌物。當今流行的觀點認為「精準醫學」做的正是這件事。這也就不難理解人們對FDA第一次基於腫瘤生物標誌物批准藥物適應症的重視，「這是精準醫學的勝利，也標誌著人類對癌症的認識水平抵達了一個新階段。」

但在筆者看來，FDA的這次新葯批准並不代表「Precision Medicine」的勝利，而是還原論指導下的經典臨床醫學的又一次勝利。還原論者認為，生物體的正常或異常活動通常取決於個別的因素。例如，一個腫瘤的形成是由於某個驅動基因突變引發的。現在按照FDA的標準，只要在一群腫瘤患者中找到一個恰當的生物標誌物，就可以採用同樣的藥物進行治療，不用「操心」是什麼來源的腫瘤，更不需要「操心」個體之間的差異。我們仔細看一下該新葯報批採用的數據，「在90名結直腸癌患者中，它的客觀緩解率為36%。而在剩下的14種癌症患者中，它的客觀緩解率有46%」，顯然與經典的基於大樣本統計的隨機對照試驗（Randomized Clinical Trials, RCT）數據沒有什麼本質上的差別。

筆者之前介紹「Precision Medicine」時明確指出，其理念建立在系統生物學基礎之上，「認為生物體是高度複雜的巨系統，不能只考慮一個局部，一類分子，甚至不能僅考慮一個層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度進行整合研究，才能夠完整地認識和揭示生命的複雜生理和病理活動。」（《醫學與哲學》2016, 37（8A）1-7）。

筆者注意到，人們在討論腫瘤治療有關的生物標誌物時，主要關注患者個體間差異，而忽略了患者腫瘤組織的內部差異（Intra-tumour heterogeneity）；這種忽略也許表明人們在面對個體內部異質性挑戰時的無能為力。筆者把「Precision Medicine」 翻譯為「精確醫學」而非「精準醫學」，「前者不是簡單地尋找個體間的差異，而是儘可能地綜合從單個個體身上獲取的各種信息，以形成針對該個體複雜問題的整體解決方案；後者則通常希望通過比較不同個體的有關信息能夠找到關鍵的不同點，從而配置出不同的『鑰匙』」（《醫學與哲學》 2016, 37（8A）1-7）。由此可見，精確醫學依然是任重而道遠。

參考資料

劃時代！FDA今日加速批准首款不區分腫瘤來源的抗癌療法. 微信公眾號「葯明康德」，2017-5-24.

製版編輯：葉水送丨

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