科普時間：幽門螺桿菌之前

01-31

當巴里·馬歇爾（Barry Marshall）吞下50 ml細菌培養基的時候，只有同事羅賓·沃倫（Robin Warren）的心情是複雜的，一方面唯有如此才能證明他們的假設，另一方面這樣做風險未知——誰知道會產生什麼不良後果呢？（1）幸運的是，事後馬歇爾只是得了嚴重的急性胃炎，折騰了2周算是痊癒了。後面還有更幸運的事情等著他們。30年之後，當記者採訪兩位諾貝爾獎得生，詢問他們當時為什麼如此勇敢時，發生了以下對話：

「（我們）別無選擇，總不能故意讓（其他）健康人染病吧，只有納粹這麼干過，我們不行…」
nn
「…科赫（Koch）說（傳染上的）一些事情，必須經歷三步曲驗證：關聯、分離和再感染」
nn
「是的，我們已經完成了前兩步，但是沒有人相信」
nn
「沒有人，沒有…」

時間是2005年，瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布本年度諾貝爾生理學或醫學獎授予澳大利亞科學家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫，表彰他們發現了導致胃炎和胃潰瘍的細菌——幽門螺桿菌，瑞典國王方面對他們兩位的勇敢表達了感謝（2）。

和前輩弗萊明意外發現青黴素一樣，幽門螺桿菌的發現也是一場意外。先是沃倫給患者進行胃鏡檢查看到了聚集在潰瘍周邊的螺旋狀細菌，而後輪轉的沒有胃腸科經驗（所以不會被傳統束縛）的年輕醫生馬歇爾手頭正好沒有課題可做，最終是兩位醫生怎麼也培養不出細菌一次忘記清洗培養皿後才意外瞥見半透明珍珠狀菌落，所有這一切看似順理成章，實際上兩位卻是同僚眼中十足的異類，同僚們的意思是：你們假設了，你們找到了，你們證明了嗎？

沒有！實際上消化性潰瘍孰因孰果的問題困擾了胃腸科差不多100年，誰能相信兩位不見經傳的醫生能改變世界呢？改變世界只有一種方法，大無畏精神，馬歇爾和沃倫用用實踐告訴世界：我不入地獄誰入？

從歷史文獻來看，消化性潰瘍至少是一個困擾了人類好幾百年的疾病（3）。18世紀就有醫生記錄了胃痛和進食之間可能存在規律，稍晚些則又有人藉助解剖手段肉眼看到了「潰瘍」的存在（3）。

時間來到19世紀上半葉，英國人威廉·普魯特（William Prout）才通過實驗證明胃液中含有成分「鹽酸」，在食物消化過程中，它扮演著很重要的角色，這個前提下是不是就可以假設物極必反的可能呢？（4）——太多的「鹽酸」會不會把胃也給「消化」了？這個假設是符合邏輯的，何況此後的實證研究也發現（5），進食確實會導致胃液更多分泌，那麼餐後過多胃酸分泌不就是「胃痛」順理成章的結果么？

這個假設影響了今後至少幾十年的研究方向，專業人士開始從「酸」的角度來尋找潰瘍的本質，又從「制酸」的角度來探索治療之可能。隨著人們對化學的認知加深，一些化學品被用到了此類「胃痛」患者身上，以碳酸氫鈉為代表的抗酸劑逐步走上治療的歷史舞台。此類藥物的效果是顯而易見的，任何有化學常識的人都能解釋其迅速起效的原因——利用酸鹼中和緩解鹽酸對破損胃壁的刺激，但是這裡也有一些令人尷尬的地方，最重要的就是用量，誰能忍受每天吞下幾十克乃至上百克的碳酸氫鈉呢？還有一些問題則在進入現代醫學實踐後才顯出端倪，遠比用量更加嚴重，比如含鋁製酸劑可加重腎臟負擔，等等。

需要更小劑量的有效藥物，為何不從「酸從何來」的角度來考察這個問題呢？詹姆士·布萊克（James W. Black）就是這麼想的。

布萊克堪稱人生贏家，科研、經濟、政治無一不是站在食物鏈頂端的男人。1988年，布萊克因發現β-受體阻滯劑（普萘洛爾，心得安）而獲獎，殊不知他搞定普萘洛爾之後立即跨界投入了消化性潰瘍藥物的研究，結果讓一個典型的小、破、爛（因放任旗下藥物「安非他命」被濫用而名聲不佳）公司——就是大家熟悉的史克（GSK中的SK）——躋身世界十大葯企，而由前兩項貢獻，被英女皇伊麗莎白授予爵士稱號（6）。接下來，我們看看他是怎麼做到的。

布萊克上世紀50年代開始出任史克駐英國一家小型研究所的藥理學家，這對他而言是個好機會，要知道布萊克資歷不夠（是的，在此之前他沒有受過任何藥理培訓），也只有史克這樣的小公司才會僱傭他吧。但是強者自由強者像，一個礦場工人變成工程師再變成化工專家最後成就世界級藥理學家，是怎麼能夠發生的呢？大概是對任何細小進展的把控吧？

1950年代，學界已經知道的是組胺和胃分泌鹽酸有著密切關係（7），且在此之前，用於治療過敏癥狀的抗組胺藥物已經在市面上有售，但是大家也很清楚，它們對控制胃酸分泌幾乎沒有效果，原因也很清楚，因為組胺受體分為多種（8），而廣泛分布於胃部的H2受體，不是既有抗組胺藥物的目標對象。換句話說，胃酸分泌的閘門找到了，但是關閘門的工具還沒有。

也許是由於研究β-受體阻滯劑（也有不同受體）累積的經驗，布萊克敏銳地注意到了組胺H2受體和胃酸分泌之間的關係，想要就此一搏。但是我們都要知道，管理層如果蠢，那麼事情就很可能做不好，史克管理層是為典型（現在也是如此，看來是歷史傳承），他們立即拒絕布萊克的建議，一方面普萘洛爾已經可以讓他們躺著數錢了何必呢，另一方面不如等其他公司做完同樣的事情然後我們生產Me-Too（規避了專利紛爭，結構類似於原研葯的新葯）。但是布萊克骨子裡並不屈服，在中間人喬治·佩吉（George Paget）的周全下，他終得「曲線救國」的機會。

有H1受體拮抗劑成功開發在前，布萊克原本以為攻克H2受體拮抗劑那自然不在話下，但是這一次他用了10年來跳出這個坑。受阻原因和所有創新故事一樣，受阻於傳統方法的掣肘！布萊克年輕的學生邁克爾·帕森斯（Michael Parsons）認為導師在項目開始的前4年中，都在重複錯誤的操作方法，問題在於，濃度過低的組胺不能充分佔據受體，所以潛在拮抗劑的拮抗作用就可能難以被重現，加大組胺濃度如何？（9）

帕森斯向老闆申請重新檢測既往5年檢測失敗的化合物，結果，二百分之一，他們找到了一個有拮抗作用的激動劑（專業名詞是「部分激動劑」），又經過一段時間，他們得到了布立馬胺，動物模型顯示，這是歷史上第一種純H2受體抑製劑。故事在這裡再次見證了學者的「瘋狂」——「不用等倫理委員會了，就我們來（試用布立馬胺）」，布萊克事後回憶道。試驗結果帶了好消息，布立馬胺抑制胃酸分泌有效，但是效度不咋樣。

我們說失敗乃是成功之母，何況敗者是布萊克呢？沒有必要詳述布立馬胺到西咪替丁之間的是是非非了（顯然和愚蠢史克管理層作死布萊克力挽狂瀾有關），只要知道1986年在西咪替丁（泰胃美）上市12年之後，它完成年銷售10億美元，史克而不是其他巨頭成為了製藥史上第一個擁有「重磅炸彈藥（Blockbuster Drug）」的公司。

泰胃美到底有多神？大約從上市1年後全美胃潰瘍手術量減少約50%來說明問題吧（10），而從12年長期數據來看，則是使消化道潰瘍手術的比例減少了30%（11）。泰胃美不能直接治癒消化道潰瘍，但是通過它對胃酸分泌的抑制，卻可以為潰瘍癒合創造良好環境，很快，它就成了WHO推薦的基本藥物。

所謂相殺相愛，一點不錯，史克的泰胃美風聲四起卻也引來了第一個競爭對手——葛蘭素的Me-Too產品雷尼替丁（商品名：善胃得）。葛蘭素財大氣粗，在創新層面一貫牛氣——我的意思是收購是萬能的。英國小藥廠Allen & Hanburys都沒人聽說過，但是一旦說到沙胺丁醇、拉貝洛爾、沙美特羅和昂丹司瓊，估計學醫的同學多半就明白了，A & H是所有這些藥物的發明場所所在，於是說它是傳奇當然是名正言順的。雷尼替丁是他們的另一大產品，研發思路非常切實，因為西咪替丁雖好，奈何半衰期短，其結果就是潰瘍患者1天內不得不多次用藥，如果延長它的半數期的話…

A & H的法寶是大衛·傑克（David Jack），這一點和史克嚴重不同，所以A & H神葯連連，而史克若非布萊克，絕無狗屎運可能，另外諷刺的是，傑克在受聘An& H之前，還是被史克逼退的。傑克不是布萊克那樣的科學家，他是一位管理大師，和奧本海默一樣，具有讓項目走起來的神奇能力。在聽聞布萊克合成布立馬胺之後（布萊克根本沒想隱瞞，他自負立即公開可用于震懾競爭對手，但是他怎麼知道對手當中會有一個大衛·傑克呢？），傑克立即終止原本的胃潰瘍項目，全力（注意是全力）對標布立馬胺和隨後的西咪替丁。

一番苦攻，雷尼替丁終於現身並最終在1981年順利上市，成為西咪替丁的強大競爭對手。「狡猾」的葛蘭素運用了卓越的營銷技巧，「發明了」胃食管返流病（GERD），他們宣稱善胃得不僅可以治療胃潰瘍的疼痛，還可以治療胃食管返流病引起的「燒心」（這一癥狀就是從這一刻寫入教科書的）。這一策略取得了良好的結果，1987年，善胃得不僅超越泰胃美成為歷史上第二個「重磅炸彈藥」，同時還是double blockbuster——銷售額過20億美元。

消化性潰瘍治療領域一時間搞得諸看客眼紅，一場大戰硝煙講起。在善胃得之後，多家公司進入Me-Too領域淘金，先後有山之內的法莫替丁、禮來的尼扎替丁和帝國的羅沙替丁上市，成就了繁榮且更便宜的制酸劑市場，給消化性潰瘍患者帶來了受益（12）。

到了上世紀90年代，人們對胃酸分泌機制的認知已經超越了紅極一時的H2受體，此時另一種泌酸機製成為了學界的研究熱點，這就是質子泵。

質子泵的概念早在1970年代就由喬治·薩克斯（George Sachs）提出，他認為這是一種ATP酶，可能是胃酸調控的靶點（13），雖然實證研究證明了這個假設，但是因為布萊克泰胃美項目的大獲成功，並沒有人關注到薩克斯的言論。板凳一坐十年冷，直到他碰到了正在為手中胃潰瘍項目頭痛的Astra公司（正是現在阿斯利康的前身之一）。

Astra很早就對消化性潰瘍領域感興趣，只是機緣不巧，始終沒有產出。當Astra的專家聽到薩克斯有關質子泵的報告後，立即意識到這個和他們手頭正在研發藥物的作用機制能很好得被質子泵理論所說明，如果進行合理化改造，說不定可以用於更好地控制胃酸分泌。

這一設想被Astra的專家誠懇地告知了薩克斯，促成了雙方的合作。理論指導實踐，很快他們就得到了第一個質子泵抑製劑奧美拉唑。奧美拉唑本身從研發到上市的時間非常短，但是要明白，在步入正軌之前，Astra的胃泌素項目開開停停，耗費了不下十多年，想到薩克斯坐的十年冷板凳，雙方完美錯開，真是叫人感嘆：若要成事，天時地利人和不可缺一。

好在奧美拉唑以洛賽克上市就取得了壓倒性勝利。雖然不比H2受體拮抗劑的「快速」起效，但是其「持效」特點讓所有競爭對手不可小視，到1999年，洛賽克巔峰期，完成了60億美元的銷售，成就6個重磅炸彈藥的體量。奧美拉唑成為阿斯利康的搖錢樹，但是卻面臨著專利過期被仿製的風險，所以在2001年的時候，阿斯利康推出了另一款藥物來替代奧美拉唑，那就是埃索美拉唑（商品名，耐信）。耐信的上市導致了非常大的爭議，甚至讓美國聯邦醫療保險（Medicare）和醫療補助（Medicaid）主席作出了如果醫生開耐信那就要承擔拒賠風險的威脅。

其中原因何在呢？

因為耐信和洛賽克幾乎一模一樣（但是價格要高不少），事實上耐信是構成洛賽克的兩個對映異構體中的一個，也就是說，耐信是洛賽克的一半。學過化學的同學應該知道，手性是很特殊的一種現象，本質是「不可疊合」，兩種分子式一樣的物質在形態上截然相反，這是不是同一種物質呢？至少巴斯德認為不是，左手套右手用可以么？

阿斯利康對此也是這麼爭辯的，他們有充分的理由。

事實上，學醫的同學應該知道，不是所有人在使用奧美拉唑時都會獲得良好的效果，在當時，這被成為「洛賽克的詛咒」，連阿斯利康自己都搞不清楚是什麼導致了洛賽克的奇怪生物利用度，直到他們開始準備後洛賽克時代產品。

林德伯格（P. Lindberg）被指派為後洛克賽項目的研發負責人，他遵循前輩布萊克（就是那個布萊克）的名言「發明一種新葯的捷徑是從老葯開始」，當他對洛克賽進行輕微變造之後，獲得了具有更好生物利用度的化合物，它其實是奧美拉唑的S-對映異構體。如果不是林德伯格團隊的審慎，他們很可能錯過耐信，因為不僅理論上兩種對映異構體會在酸性環境中都轉變為相同的無手性中間體，所以完全可以合理推斷它們的表現不會有差異，而且早先使用的犬類模型也表明似乎沒有差異。

林德伯格團隊堅持二次進行大鼠模型試驗，始終有一個疑惑在他心裡，為什麼有人使用奧美拉唑效果不好。很幸運他找到了答案，那就是埃索美拉唑——奧美拉唑S-對映異構體的純化產物，試驗表明它比奧美拉唑R-對映異構體的利用效度高2-5倍（14）。它們當然不是一種產品。

在洛賽克和耐性之後，終於等來其他公司的質子泵抑製劑，從此這一品類藥物才放下身段，價格的合理化最終使它們成為了消化性潰瘍的常用藥物。

PS：有同學估計說我在黑GSK，我真的沒有，你們想一想，GSK還需要我來黑么？

參考文獻

1. nStress Doesnt Cause Ulcers! Or, How To Win a Nobel Prize in One Easy Lesson: Barry Marshall on Being ... Right

2. nMarshall BJ, Warren JR.nUnidentified Curved Bacilli in the Stomach Patients with Gastritis and PepticnUlceration. Lancet. 1 (8390): 1311–15.

3. nKidd, Mark, Irvin M. Modlin. AnCentury of Helicobacter Pylori". Digestion. 59 (1): 1–15.

4. nRosenfeld, Louis. WilliamnProut: Early 19th Century Physician-Chemist. Clinical Chemistry. 49 (4):n699–705.

5. nHarré, R. Great ScientificnExperiments.（有中文版《偉大的科學實驗》）

6. nSir James W. Black - Biographical

7. nResearch paper: Gastric secretion - From Pavlovs nervism to Popielskis histamine as direct secretagogue of oxyntic glands

8. nPanula P, Chazot PL, Cowart M,net al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII.nHistamine Receptors. Pharmacol. Rev. 67 (3): 601–55.

9. nTagamet

10. nKelly KA, Malagelada JR.nMedical and Surgical Treatment of Chronic Gastric Ulcer. Clin Gastroenterol.n1984 May;13(2):621-34.

11. nHarvey V. Fineberg, Laurie A.nPearlman. Benefit-And-Cost Analysis of Medical Interventions: The Case of CimetidinenandPeptic UlcerInterventions The Case of Cimetidine andPeptic Ulcer. Sept.1981,nHarvard School of Public Health.

12. nEriksson S, L?ngstr?m G, RiknernL et al.. Omeprazole and H2-receptor Antagonists in the Acute Treatment ofnDuodenal Ulcer, Gastric Ulcer and Reflux Oesophagitis: a Meta-Analysis.nEuropean Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995;7:467–475

13. nForte, JG; Lee, HC. GastricnAdenosine Triphosphatases: A Review of Their Possible Role in HCl Secretion.nGastroenterology. 73 (4 Pt 2): 921–6.

14. nStedman CA, Barclay M. ReviewnArticle: Comparison of the Pharmacokinetics, Acid Suppression and Efficacy ofnProton Pump Inhibitors. Aliment.Pharmacol.Ther. 14 (8): 963–78.