Live話題：理解過度診斷
9月30日晚上的live，是個人第二次嘗試知乎live，共有27位同學捧場，十分感謝他們，這大概是知乎live欄目上線後最少參與的live之一了把？和其他報名火熱的live相比，萬千人中有他們，讓我覺得題目高冷、內容高冷的live可能還是有必要存在的。醫學是什麼，就像我很早之前說過的，這是一門無用時候無人關心、有用時候急死人的學科，所以很容易形成所謂的「知溝」（knowledge gap）現象，導致騙子橫行、鬼魅縱生。互聯網時代，很難說有我們無法知曉的知識，但是儘管如此，經驗告訴我們，普通人似乎缺乏的是認知知識（智識）的方法。我的live將繼續，就像對本人專欄的定位：和大家聊聊醫學，由知識到智識，所以今後live主題將依然嚴肅，不會因為大眾喜歡什麼，就迎奉去說什麼，有太多的醫學大拿給大家普及醫學常識，這當然非我所願也非我所長，若一定要說到我的期盼，那就是希望大家能夠在live後的某個場景中，還記得曾經似乎聽過誰說過類似的話題。
下文是本次live講稿的精編版。
這次live的主題是過度診斷，「過度診斷」這個詞語在這裡特別不好理解，估計很多人可能以為我將會對現在的醫療不良現象，比如過度檢查、過度治療等展開一番批駁，然後告訴大家應該怎麼提防…如果這樣想的話，那麼就「錯」了！實際上今天的話題，都將圍繞「過度」這個中心來展開，所謂過度，本次live特指各種原因導致的積極行為，在臨床實踐體系中，當「積極」因為各種原因和「診斷」糅合在一起，進而指向「積極」治療，會形成什麼樣的醫療之殤呢？
這是我們今天的主要討論內容。
大家都知道，診斷是醫療實踐的核心：癥狀、體征和必須要的客觀指標，比如病理報告、心電圖等等，是指向診斷的充分條件，而診斷之後當然也一定是走入後續的治療流程，可以這麼說說，歷來患者和醫生都是沿著這條套路走的，要說現在和過去有什麼區別的話，那肯定是技術的革新，而不是其他。
我先要講一個故事幫助大家理解「積極」（過度）的含義。十多年前，我還是醫生的時候，碰到過一個60歲左右的老阿姨，她來我們醫院看病被收到病房裡做進一步檢查，作為管床醫生，我當然是先要去了解她的病史的。事實上，老阿姨的病史還真是富有傳奇色彩。最初老阿姨因為自己覺得「心神不寧、莫名其妙出汗」去別的醫院看病，預檢台的護士姐姐很有經驗：您這可能是更年期反應吧，得，去內分泌科吧！於是老阿姨開始了她的內分泌科檢查流程，查了一圈，確實有那麼幾個指標有問題，大約是雌激素水平下降云云，典型的更年期綜合征啊，結合病史有必要去吃點雌激素吧。吃了一段時間後，這老阿姨還是覺得有點不太舒服，不僅如此，她的兩隻腳開始覺得酸脹，沒力氣。這一次老阿姨很懂，這腳不舒服那是得去骨科不是？骨科一查，這是典型的骨質疏鬆癥狀啊，看看DXA確實顯示骨質流失，骨密度也在正常下限，就快不正常了，得治療。於是給她配上了骨質疏鬆的藥物。
現在這位阿姨吃上了雌激素和骨質疏鬆藥物。葯吃了不久，癥狀好像是好了些，但是怎麼胸口這麼膈應呢？還噯氣之類的，這個是消化道問題吧？消化科醫生說，您說對了，您吃的這兩個葯啊，有消化道刺激作用，給你點保胃的葯就成。就這樣，老阿姨現在是「更年期綜合征、骨質疏鬆、藥物性胃炎」的人了。臨離開消化科的時候，醫生說，您這沒啥事，不過我看您血壓有些偏高，要注意一下！
老阿姨是個有心人，立即就去心內科看病。醫生挺認真負責，大話不說，血壓是一定要控制的，上壓140多，還是得吃點葯！高血壓的話，吃點纈沙坦吧，溫和，不影響鈣磷代謝，不會影響骨質疏鬆，最好的了。
到了我們醫院，是老阿姨吃藥後的第15天，她來我們醫院是看咳嗽，咳得厲害，也說不出啥原因，門診醫生看她咳嗽咳得一句話分幾段說，於是大筆一揮，您快住院查查吧，別是啥問題，結果以「更年期綜合征、骨質疏鬆、藥物性胃炎、高血壓、持續乾咳」收入院。
在我們這兒反覆查了一圈，CT啦、氣管鏡等等，結果又多了幾個標籤，支氣管擴張、陳舊結核、左上肺炎……現在放在我們面前的這個阿姨，最初因為「心神不寧、自汗」看病，結果現在百病纏身，我們來總結一下她的出院診斷：更年期綜合征、骨質疏鬆、藥物性胃炎、高血壓、支氣管擴張、陳舊結核、左上肺炎。
現在這個真實案例我說完了，大家或許對今天的主題有了一些感覺了吧？如果有哪位是學醫的同學，應該還能體會其中的彩蛋——事實上，最後我們終於敲定了這位老阿姨的病因並獲得了驗證，這個老阿姨的「乾咳」並不是什麼支擴、結核、肺炎的結果，而是她吃的纈沙坦的副作用……
我們來思考一下，這個病例是不是有些詭異之處？從老阿姨的癥狀和體征，還有一些輔助檢查結果，確確實實她可以被診斷那麼多的「病」，從醫學實踐環境來說，這些病的診斷並沒有什麼錯！即使可能確實存在醫生經驗欠缺的情況，也不能說是多大的失誤。畢竟癥狀、體征和客觀指標均可指向相應疾病的診斷，多少年以來，臨床實踐就是這樣的！但是我們確實注意到，為這位老阿姨進行積極地診斷之後，給她用了相關藥物，的的確確構成了導致她後續癥狀並繼而又導致更積極診斷並治療的一個原因。於是，我引出今天的主題：過度診斷。
我們進入今天三段論live中的第一部分：我們找到更多的疾病。
在本次live預告中，我建議大家預先閱讀一些文獻，現在我來和大家一起過一下相關內容。首先一篇文獻是「HealthynPeople 2010」報告，這個報告很有權威性，是由美國疾病與預防控制中心（CDC）刊發的，其實質是美國國民年度健康調查數據。在2010報告中，有一個結論很符合我們的認知，那就是：我們確實越來越長壽了。請看圖，從1999年到2002年的3年時間內，美國國民的平均壽命延長了5個月——這太令人欣慰了，但是如果把這個結論和報告稍後提到的另一個結論放在一起看，那就有點奇怪了，那個結論是這麼告訴大家的：我們的健康壽命相應減少了14個月…特別說明一下，所謂的「健康壽命」指的是沒有診斷慢性病、保持「未診斷疾病情況下」的壽命。這兩個結論有什麼詭異之處呢？——是不是隱藏著一個似是而非（paradox）的結論呢：如果長壽是健康的表現，那麼為什麼我們卻在更年輕的時候就不再「健康」了呢？
nn我們舉個糖尿病的例子來加深理解。
敏感的學醫同學應該對1997年比較熟悉，這一年美國糖尿病學會（ADA）重新定義了2型糖尿病的診斷標準，將原來的標準調低了0.8 mmol/l，也即從原來的空腹血糖7.8 mmol/l調整到了7.0mmol/l，這一調整獲得了全球醫學界的認可。也就是這次調整，事後從美國一國的數據來看，一夜之間，有160萬人「正常人」被「確診」為2型糖尿病，於是他們將要面對一天之前病並不需要的降糖治療。這個數值實在是有些驚人的，要知道，放到我們中國——公認的糖尿病大國，這一診斷入門標準的降低，會使多少正常人變為患者呢？
這麼說來，這個指標的調整，是不是有什麼問題呢！？如果從預防的角度來說，指標調整似乎是有積極意義的。我們常說：早干預早受益。但是有必要強調的是，負面影響也不能忽略不計。除了經濟負擔（浪費）以外，醫學上更大的問題是，這樣做會不會導致「過度治療」——過於積極的治療並因治療而遭遇治療之不良事件？學醫的同學一定知道，臨床所說的針對某個疾病的診療，有必要基於全局進行考慮，這裡要引出臨床醫生思維中的重要法寶——風險-受益模型：在使用藥物時，除了藥物帶來的受益——在糖尿病領域，是血糖指標的降低——還需要考查治療本身可能帶來的風險（請大家回想一下live開頭的案例），過於積極的治療未必使受益增大，更可能的反而是會帶來風險（不良事件）的增加，受益並不能簡單得理解為線性函數。
在現實環境中，我們往往更關注受益，即便受益有時候被風險所掩蓋（腫瘤等惡性疾病尤為如此），似乎也不能消滅醫生的熱心腸，那麼如果沒有明顯受益（暫時先不考慮風險），那麼放在我們面前的問題將是：治療的意義何在？診斷的意義又何在呢？
我們知道，臨床判斷治療的受益有必要考察疾病本身所導致的風險。舉個例子，心血管內科的醫生往往會將高血壓患者的遠期（比如5年）心血管事件率（例如卒中、心肌梗死等等）作為治療受益或疾病風險的映射指標。所以很容易推演的是：如果這個5年心血管事件率越低，那麼高血壓相關不良事件的出現次數也就越少，那麼此時給予標準治療，是不是患者的受益也越少呢？
nnnn邏輯上當然是，但是臨床實踐的主流思考方式卻可能是：無論高血壓5年心血管事件率多麼低，那畢竟也還是存在事件不是？這樣的思維勢必導致積極預判，所謂過度診斷之「過度」的含義即在於此，而過度診斷必然導致過於積極的治療，那麼治療的話，請不要忘記它會帶來可能的副作用，這樣的話，我們現在又回到了風險-受益模型這一層面，這裡再次強調，臨床思維本質應當是一種權衡思維，並不只能單純關注受益。
為了大家能直觀地了解「受益」，以上文提到的高血壓為例，我截取了幾篇經典文獻的數字，來給大家活動一下大腦。我檢索的文獻對應的是不同危險等級下給予高血壓治療的受益情況，請看圖，以重度高血壓（以舒張壓判定）為例，5年內重度高血壓患者出現心血管事件的概率，如果不治療是80%，治療則可以降低到8%，那麼所謂受益率，就是80% - 8% =n72%，換句大白話來說，我們每治療100個患者，就會有72個患者獲益（強調一下：文獻考察對象只是不發生「事件」「者），也即每治療1.4個人，就有1個人就能獲益。
這種情況下，稍有常識的人都應該知道，治療是值得的！
那麼現在請看極輕微高血壓的情況，從圖中可以清楚地看到，這個時候每治療18個人（具體來說，是每治療18個極輕微高血壓患者），才會有1個人獲益，比重症患者低很多。不僅如此，需要友情提醒的是：治療一定要考慮治療風險（藥物不良事件），當然還有經濟負擔（某些高血壓葯很貴的）和心理負擔（很多疾病不重，但是會嚇死人）。那麼從整體考慮，此時給予積極診斷的積極治療是不是一定值得呢？極輕微高血壓本身對人體的損傷十分有限，生活干預就能解決很大一部分問題，積極地給予診斷並積極給予治療，可能會導致受益不足而風險升高，老阿姨的真實案例可以再次提醒我們。
nnnnnn現在我們再來看另一組奇怪的數據。
請大家注意問號的所在，這是1993年。在1993年之前，前列腺癌的診斷率和死亡率幾乎是平行的，而1993年之後兩組數據則呈現出明顯的分離趨勢。心思活絡的同學應該已經看出，這裡的含義和Healthy People 2010報告所揭示的「更長壽卻更不健康」結論有著異曲同工之妙：更多診斷卻沒有出現更多的因病去世。先不考慮可能的干擾因素，來探索一個問題：1993年發生了什麼？
和1997年之於糖尿病一樣，1993年前列腺癌的診斷標準和診斷技術都出現了變化，具體包括：前列腺癌PSA篩查標準的降低——從既往的4 ng/ml降低了一半，現在是2 ng/ml——和細針穿刺活檢技術的出現。很容易推斷，PSA篩選標準的降低將導致更多的人去接受進一步的前列腺癌檢查，而更幸運或者更不幸的是，我們恰好現在擁有了更精準的細針穿刺技術！
那麼，現在請大家再想一想上述圖像之間有什麼關係。我的回答是，有密切關係，那就是：新標準驅動我們去積極診斷，而新技術卻促使我們發現更多的前列腺癌，但是前列腺癌本身的慢病特點（進展慢）卻不會引起死亡率的相應劇烈變化，繼而形成診斷率和死亡率分離的奇怪現象。實際死亡率沒有大的變化，但診斷增多意味著什麼？——積極的治療以及更多治療帶來的副作用和生活質量的降低，當然關鍵的「癌」字頭引起的心裡負擔和經濟壓力，勢必造成巨大的損失。
所以，現在我們來看診斷的2種模式。
一種是確實意義上的疾病發生增多，典型的比如1919年的大流感和2003年的SARS，它們的特點是：一段時間內疾病數量大量增加，同時死亡人數也急劇增多；而另外一種則是「積極」（過度）診斷，它的模式一定是：「疾病」診斷日漸增多，而死亡率卻保持平穩，比如更長壽卻更不健康和剛剛提到的前列腺癌。所以，我們是不是太熱衷於診斷，太想發現疾病了呢？
我們醫學的目標僅僅是去找到更多的疾病嗎？假設我們有一種免費、安全且無痛苦的方式可以發現疾病，那麼我們會不會利用其去儘早發現疾病並給予積極的治療呢？ 所以，診斷的目的又是什麼呢？如果診斷平添煩惱、導向過於積極的醫療，使患者不得不忍受治療導致的相關不良事件和心理/社會負擔、那又何必診斷？是不是說，診斷越多越不健康呢？！接下來我們進入今天live的第二部分：診斷越多是不是越健康。
我們繼續來講前列腺癌的故事。
在之前的一張PPT上，大家是否記得我給過一張鐘的圖像？這裡要派上用場了。所謂前列腺癌細針穿刺，其實就是用一根針，正對著患者的前列腺，以時鐘模樣取活組織標本送檢病理。一般我們可以取4針（12點，3點、6點和9點）、或6針（2點、4點、6點、8點、10點、12點）、或12針、或更多針，我個人願意將這個稱之為，穿刺、努力穿刺、更加努力地穿刺…按努力的程度，我檢索了一些文獻，總結給大家。請看圖：在更多針（13/12/11針）的情況下，前列腺癌的檢出率明顯要高出6針的情況。
nn這是什麼意思呢？那就是穿刺越多，越不「健康」！有人說，這麼判斷可能太過激進，那麼我就再講另外一個故事。這個故事說的是，學者對535例意外死亡的健康人進行了前列腺穿刺，結果請看圖，大家體會一下：
其實在我們更加耳熟能詳的中風，也存在同樣的問題。有研究表明，無癥狀性中風的比例是十分高的。這裡引用最為著名的弗明漢研究來說明問題。弗明漢研究在心血管圈中的地位舉足輕重。這個研究是這樣的：同樣的配方——健康人。同樣的配菜方式——做個檢查吧！同樣的結果——研究人員發現，各個年齡組幾乎都有較高比例的「中風」病人呢！
現在請大家情景模擬一下，如果你作為醫生，會如何面對這些健康人呢？是不是會說：hi，哥們，告訴你個壞消息，你中風了！不過還有一個好消息，是可以治療的，來吃點葯吧！
你們看，我又要友情提醒：積極吃藥，可是有副作用的！所以，如果積極地診斷會產生積極治療後的可能副作用，乃至於這種副作用對「患者」——請記住他們是沒有任何癥狀的「健康人」——產生影響（包括心理壓力和經濟壓力），又有什麼意思呢？我們醫療的本質根本不是如此，對么？
nnnn說了那麼多，變換一個角度吧。和大家談談積極診斷的「好處」了，從2個方面說問題，這樣更加客觀，給所有人2次思考的機會。醫學同僚應該知道，Cochrane資料庫是全球最大的循證醫學庫，在臨床研究中的地位很高，有研究人員利用這個大型資料庫對「胎心監護」進行了回顧性考察。具體涉及的案例達到了370000例待產婦，時間跨度為10年。我們看研究人員得到了什麼樣的結果：
大家看圖，胎心監護確實有那麼1個（only）好處——每給1000個產婦進行常規胎心監護，新生兒發生癲癇的人數就會減少1例！可能被眼尖的同學發現其實我是來腹黑的了。還有一組數據我沒說呢！那就是：每給1000個產婦進行常規胎心監護，剖宮產就會增加130例！我照顧一下不學醫的同學，這裡的潛在含義是，一旦胎心監護出現異常，那麼對於專業醫生而言，在他腦海中，因為各種主客觀因素的存在，有很大可能將放大「異常」的含義，於是不得不考慮實施剖宮產。同樣給1000個待產婦進行胎心監護，減少1例新生兒癲癇的同時，會增加130例剖宮產（手術風險和經濟損失），這其中的風險和受益是不是很典型？
請大家注意，中國國內婦產科的高剖宮產率早就受到了衛計委的關注，多次下文要求嚴格掌握剖宮產的適應症。這裡要告訴大家的是，因為我上文引用的分析，直接導致美國預防服務特別工作小組在自家的指南中提出指導意見：不推薦對孕婦進行常規胎心監護！
舉了幾個實例，對於診斷越多是否越健康這個主題，大家應該有一些大致的概念了，那麼不妨直接進入最後一部分內容：理解醫療意見。
還是以美國預防服務特別工作小組的結論來起頭，該工作小組曾經在相應的指南中說過：鉬靶篩查可以使乳腺癌死亡率降低15%！
似乎好高，鉬靶價值客觀！不過請大家先等一等！請留心這個15%的數值。我們先來看一項針對乳腺癌鉬靶篩查受益的回顧性研究。具體數值我給大家列出來並畫了一張直觀的圖像。通過這張圖我們可以看到：實際上，無論何種年齡段，通過鉬靶受益的人（普通人）都是很少的，比如在40歲組，每1000個人接受鉬靶篩查，實際上只有0.5個人受益，而70歲組也不過是2.3個人。注意，這裡受益的意思是「確診乳腺癌」而不是降低乳腺癌死亡率，換句話說，由於乳腺癌的發病率相對不很高，所以受益（死亡率降低）也其實高不了多少！
現在大家跟著我的思路來頭腦風暴一下，我們來做一道簡單的數學題：請看錶格第一行，對於40歲女性來說，已知每10000人可以通過鉬靶可以確診5例乳腺癌，而其中僅15%可以因此避免過早死亡，也就是說，每10000例女性中，事實上只有還不到1位有機會避免過早死亡。
那麼從診療角度來說，我們是否還是有必要積極進行鉬靶掃描來避免乳腺癌導致的過早死亡么？值得仔細思考一下，所以美國預防服務特別工作小組指南並不是說：推薦40歲以上女性定期進行乳腺鉬靶掃描，而是說：推薦40歲以上高危女性定期進行乳腺鉬靶掃描（高危定義指南有詳細描述）。
接下來是遊戲時間，看圖：
如圖所示，我們來看看早期篩查是怎麼非常有利於我們的腫瘤存活率的呢？當然，為了便於大家理解，我極端化了某些數值。假如某個人82歲體內出現了腫瘤細胞（因為沒有任何癥狀他並不知道），86歲時因為癥狀逐漸顯現而做檢查確診了腫瘤，到90歲死亡，那麼真的不好意思，5年生存率僅為0%，恩，確實是太悲慘了！
而同樣82歲發生腫瘤，84歲時早期篩查（恩，對，努力穿刺和更加努力穿刺）確診了腫瘤，到90歲死亡，真的是幸運星高照誒，5年生存率可是滿滿的100%啊，所以還不快來早期篩查？
以上情況，統計學上我們稱之為時間偏倚！用如此極端的數值，想必聰明如大家，一定不會受騙，可是在臨床實際操作中，又會是怎麼樣的一種情況呢？
然後是積極診斷遊戲。請看圖，有1000位乳腺癌患者，其中300位5年後死亡，很明顯，5年生存率是70%。現在，有1000位乳腺癌患者，其中300位5年後死亡，但是還有另外500例因為十分努力地進行了診斷，因而早診斷為乳腺癌，所以她們並不會在5年後死亡（請大家想想前列腺癌發生率和死亡率之間巨大的鴻溝），那麼這種情況下，5年生存率會是多少呢？（700+500）/1500=80%。那麼所以難道我們不應該更加努力的診斷嗎？可是實際上這裡也存在著偏倚？這個問題留給大家思考！
過度診斷，或者說積極診斷，當然已經引起了醫學界的重視，但是不得不承認，因為技術發展和其他一些因素，過度診斷已經深入了普通人的骨髓。影星安吉麗娜·朱莉因為家族史並基因檢測發現乳腺癌高危基因HER2突變而主動選擇切除了乳腺。不就是實例之一么？
今天的話題在此告一段落，希望通過並不長的一篇文章，能夠讓大家，特別是醫學生，思考臨床實踐的價值，如果大家有所收穫，那為這次講座準備1周以上，看來也是值得的。謝謝大家。
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