特威凱（多替拉韋鈉，DTG），真的那麼「神」么？
之前有一個消息很火，就是關於艾滋病治療藥物特威凱?（化學名：多替拉韋鈉，dolutegravir，簡稱DTG）正式在中國上市的新聞。也有朋友給我留言，想問問我對DTG的看法。不過當時剛好比較忙，加上我本來就不是一個喜歡「湊熱鬧」的人，故而拖到現在才來寫一些自己的看法。
首先要說，DTG能在中國上市，無論是免費還是自費，對國內感染者而言都是一個「利好」。DTG作為第二代整合酶抑製劑，最早於2013年8月被美國FDA批准用於HIV感染者的治療，不到3年時間就能進入中國市場，確實不容易。要知道，中國新葯審批上市制度的標誌就是一個字，「慢」！中國藥品審批平均需要八年時間，相比之下其他市場做多也只要四年。可見，國家在對於抗艾藥物等「嚴重危及生命疾病的藥品」的審批上，還是開了快速綠色通道的。當然，生產DTG的公司ViiV Healthcare UK Limited以及背後的葛蘭素史克（GSK）估計也沒少下功夫。
DTG能快速進入中國，沒有點真本事是不行的。不過，正如我在之前文章裡頭強調的，當我們評價一個藥物的好壞的時候，絕不是看這個葯有多新或者賣得有多貴，重要的是藥物是否適合病患的實際情況。那麼，到底DTG是一個什麼樣的藥物？DTG和其他艾滋藥物比，「神」在哪裡？為什麼說DTG不容易發生耐葯？據說以後只要吃DTG一個葯就夠了，是真的么？希望這篇文章能多少解答一些各位心中的疑惑。
DTG和其他抗艾藥物有何不同，它是如何抑制HIV病毒複製的？
要了解DTG的特別之處，首先要對各種艾滋藥物的作用機理有一個大致的認識。
看一下上圖中的A部分，圖中展現了HIV病毒從感染宿主細胞（CD4 細胞）到複製後代的6個主要環節：
第一步，HIV病毒和CD4細胞相互識別融合，HIV把自己的RNA注入宿主細胞，從而成功入侵
第二步，進入宿主細胞的病毒RNA在逆轉錄酶的作用下將自己逆轉錄成DNA
第三步，逆轉錄好的病毒DNA像一個狡猾的間諜，不僅能夠進入宿主的核心機構——細胞核，還能在整合酶的作用下，把自己整合到宿主細胞的DNA當中，堂而皇之地成為宿主細胞的一部分
第四步，成功偽裝成宿主細胞基因組的一部分的HIV病毒，接著就可以順理成章的利用宿主的轉錄機制，來轉錄各種病毒RNA，以及合成各種病毒蛋白
第五步，合成好的病毒RNA和病毒蛋白要在宿主細胞內組裝成熟，形成後代病毒顆粒的大致雛形
第六步，後代病毒顆粒的雛形形成了，還需要進行最後一步的修飾，在蛋白酶的作用下對病毒蛋白進行修修剪剪，才能最終成為有感染能力的完整的HIV病毒顆粒
HIV複製的這六個環節十分重要，任何一個步驟被打斷，HIV都不可能產生有活性的後代。所以，這六個環節也就成了科研人員研製艾滋藥物的重要靶點，目前已上市的抗艾藥物主要類別有：核苷類逆轉錄酶抑製劑、非核苷類逆轉錄酶抑製劑、整合酶抑製劑、蛋白酶抑製劑、CCR5拮抗劑以及融合抑製劑等共六類，另外還有藥效增強劑、合劑藥物等。針對病毒複製的第四步和第五步的相關藥物還在研發當中。
所謂雞尾酒療法，就是把幾種不同作用機制的藥物聯合起來運用，在多個環節上，多管齊下，從而提高對病毒複製的抑制效率。目前常用的抗病毒治療藥物，其攻擊的環節是第二步病毒的逆轉錄過程，以及最後一步蛋白酶的修飾過程。比如我們常用的替諾福韋、拉米夫定、齊多夫定等都屬於核苷類逆轉錄酶抑製劑，依非韋倫、奈韋拉平等屬於非核苷類逆轉錄酶抑製劑，克力芝屬於蛋白酶抑製劑。
而特威凱，化學名：多替拉韋鈉（dolutegravir），即DTG（圖中籃框里的GSK1349572），主要攻擊的是病毒複製的第三個環節。作為整合酶抑製劑的DTG，能夠阻止病毒DNA整合到宿主細胞的基因組當中，從而阻斷病毒的複製。
DTG和其他抗艾藥物相比，其優勢主要體現在哪些方面？
如前文所述，各類藥物中，應用最廣泛的是逆轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑。在整合酶抑製劑上市之前，國際上推薦治療HIV的一線方案一般是以非核苷類逆轉錄酶抑製劑（NNRTI，如依非韋倫、利匹韋林等）和蛋白酶抑製劑（PI，如達蘆那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋等）作為骨架，配合兩種核苷類逆轉錄酶抑製劑（NRTI，如替諾福韋/恩曲他濱、阿巴卡韋/拉米夫定等）聯合使用。
以NNRTI或PI為骨架的治療方案已經能夠取得良好的治療效果，極大延長了HIV感染者的壽命預期和生存質量。不過，NNRTI和PI這兩類藥物存在幾個重要的限制，一是毒副作用和不良反應過多，比如依非韋倫帶來的頭暈、抑鬱等精神癥狀，奈韋拉平帶來的嚴重皮疹等，這個國內服藥的感染者應該多有體會；二是藥物間相互作用過多，比如PI和抗酸葯、抗凝葯、抗驚厥葯、抗抑鬱葯、抗真菌葯等許多類別的藥物都存在相互作用，在感染者的終身服藥過程當中，如果遇到需要同時服用其他藥物的情況，會受到不少限制；三是隨著在人群中的使用時間的延長，耐葯情況越來越普遍。
隨著以拉替拉韋，即艾生特（2007年美國FDA批准，2013年進入中國）為代表的第一代整合酶抑製劑（INSTI）進入臨床，有研究發現，含有整合酶抑製劑的治療方案擁有更佳的病毒抑制效果，更低的不良反應發生率，病患耐受程度更好，藥物間的相互作用也更少，整體上可能優於以NNRTI或PI為骨架的治療方案。因此，一些醫療資源豐富的發達國家，如美國，越來越願意推薦使用含整合酶抑製劑的治療方案作為一線抗病毒藥物。
DTG方案在病毒抑制率上優於PI（DRV/RTV）方案，毒副作用小於PI方案，不過血清肌酐（與腎臟功能相關）上升更明顯。這是由於DTG會抑制腎小管的肌酐分泌功能導致的。不過並不會對腎小球濾過率產生明顯影響。
為什麼說DTG不容易耐葯？
加上DTG在內，目前經批准上市的整合酶抑製劑一共有三個：拉替拉韋（艾生特，Raltegravir ，RAL）、埃替格韋（Elvitegravir，EVG）以及多替拉韋（特威凱，Dolutegravir ，DTG）。其中RAL和EVG這兩個葯，無論是在體外實驗條件下，還是在實際運用於病患的過程中，比較容易產生耐葯突變。更糟糕的是，由於RAL和EVG的作用機制以及在整合酶的結合位點大致相同，導致兩者具有較為廣泛的交叉耐葯位點。通俗點說，就是病患對其中一個葯耐葯了，很可能對另一個葯也耐葯。另人驚喜的是，與前輩藥物不同，從DTG進入臨床實踐以來，人們還沒有在任何一個起始治療就用DTG的病患體內檢測到相關耐葯毒株！
之前在《晚服、漏服，危險幾何》這篇文裡頭，我從藥物半衰期的角度出發向大家解釋了依從性如何影響耐葯病毒的產生。今天我們深入到分子生物的層次再來看看耐葯變異的問題。不要被嚇到，其實只要有一點高中生物知識就能夠理解。
我們都知道，蛋白質是由一個個氨基酸構成的，氨基酸的種類、數量以及排列順序決定了蛋白質的結構和功能，任何一個氨基酸發生變化，蛋白質的結構和功能就可能發生變化，這種變化可能是好的，也可能是壞的。而氨基酸序列的信息都儲存在基因上，由基因編碼控制，所以基因序列的變異會引起氨基酸序列的變化，從而影響相應蛋白質的結構和功能。
病毒耐葯變異的產生也是一個道理。無論是逆轉錄酶、蛋白酶還是DTG作用的整合酶，它們都是蛋白質，如果HIV基因發生了變異，引起相應蛋白質的氨基酸序列發生改變，從而影響關鍵酶類的結構和功能，導致藥物抑制病毒複製的效果被大大削弱，耐葯就產生了。
RAL的耐葯，主要是由於整合酶的第143位、第155位以及第148位氨基酸發生了變化，而EVG的耐葯，是因為整合酶的第66位、第92位以及和RAL一樣的第155位以及第148位氨基酸發生改變引起的。上述位點的氨基酸發生改變，有些可以導致病毒對藥物產生高達100倍以上的抗性，即相應藥物濃度必須提高到原來的100倍以上才能抑制病毒複製，在這種高度耐葯變異的影響下，對應藥物也就基本失效了。
科學家們通過各種體外體內試驗，確實也篩選出了一些針對DTG的耐葯突變：HIV病毒整合酶的第121、153、118、138、263位氨基酸發生變化可能會導致不同程度的針對DTG的耐葯，其中最常見的耐葯位點是第263位氨基酸。不過，這些氨基酸位點發生改變，最多也就使得變異病毒對DTG產生數倍的抗性，例如，第263位氨基酸由原來的精氨酸變為賴氨酸，HIV對DTG的抗性只增加了2.3倍，屬於低度耐葯變異。也就是說，大多數氨基酸變異就算髮生，DTG對HIV複製的抑制效果也不會受到特別大的影響。
也正是由於這個原因，就算病患在服用DTG的過程中產生了耐葯變異，病毒自身也活不了多久，自己就把自己給淘汰了。所以，對於那些既往未接受過抗病毒治療的HIV感染者，在接受DTG以後，目前還沒有一個病患體內檢測到了DTG的相關耐葯毒株，這可能是因為產生耐葯變異的毒株都被淘汰了。
DTG這麼難耐葯，是不是以後只用吃這一個葯就夠了？
艾滋的抗病毒治療一直以來的發展方向就是在不犧牲療效的前提下盡量減少患者藥物負擔，由原來的每天多次服用多種藥物，過渡到現在的每天服用1-2次，再到將來可能實現的數周或數月服用一次藥物，乃至最後的功能性治癒，即長期不服藥體內病毒也不會反彈。既然DTG的病毒抑制效果這麼好，耐葯屏障又如此之高，不難理解大家會對其有所期待：是不是以後只吃這一個葯就足夠抑制病毒複製了呢？
有科學家對相關問題做了一些研究，並在第十五屆歐洲艾滋病會議（EACS 2015）上進行了報道。阿根廷的一組科學家報道了DTG+3TC（拉米夫定）的雙葯療法對於既往未接受過抗病毒治療的人群中的有效性。這個研究挑選了20個感染者，這些感染者體內病毒沒有帶有DTG或3TC的耐葯突變，沒有合併乙肝等其他感染，上藥前病載不高，CD4水平在400左右。所有病人的體內病載均在治療啟動後3周降至400拷貝/ml以下，8周後均低於50拷貝/ml。研究持續了48周時間，病患CD4水平平均增長200個/ul。病患對藥物耐受性良好，研究期間沒有病患出現嚴重不良反應。
另外兩個科研團隊對DTG單葯治療進行了研究，主要想看看對於那些通過其他藥物獲得病毒抑制的HIV感染者，如果後面只吃DTG，藥效能不能維持。
西班牙的一個研究團隊挑選了33個感染者，他們體內病載均低於檢測水平，年齡在56歲左右，這些患者平均診斷HIV感染19年，接受抗病毒治療8年，當前CD4水平平均在600個/ul。病患由於藥物毒副作用、藥物間的相互作用或耐葯等原因，需要更換DTG方案。DTG單葯治療24周後，97%的病患能夠維持病載低於檢測水平，1個病患在單葯治療4周時發現病毒反彈（88和155拷貝/ml），不過該病患在病毒反彈後仍然選擇堅持每天一次DTG的單葯治療，24周時體內病載仍維持在較低水平。研究人員沒有從其體內檢測到DTG的耐葯變異。該研究納入病患同樣對DTG耐受性良好。
法國巴黎的一個研究團隊進行了和西班牙團隊類似的研究。研究納入了28個病載低於檢測水平的病患，平均年齡48歲，當前CD4水平為624個/ul，平均診斷HIV感染20年，抗病毒治療17年。DTG單葯治療24周後，28人中有25人的病患體內病載持續低於50拷貝/ml，其中24人病載低於20拷貝/ml。3例病毒反彈的病患，之前均服用過其他整合酶抑製劑，體內存在有多種相關耐葯毒株，在添加服用替諾福韋/恩曲他濱後，重新獲得病毒抑制。
通過上述關於DTG單葯治療或者雙葯治療的研究報道，我們不難得出結論：DTG單葯或雙葯治療值得期待。但是由於類似研究還處於小範圍的臨床試點階段，樣本量太少，隨訪觀測時間也比較短，而且納入研究病患多經過挑選，比如抗病毒治療時間很長，CD4水平較高，儘管研究結果相對樂觀，但是證據級別不夠高，研究結論要謹慎解讀。加上單葯治療的病患依然有病毒反彈的案例發生，絕對不能憑藉此類研究結果就開始大範圍推廣DTG的單葯或雙葯治療。生產DTG的ViiV Healthcare的公司代表，Kimberly Smith 也表示，在HIV感染者中進行單葯治療需要謹慎，特別是對於以前接受過整合酶抑製劑的病患，貿然使用單葯治療是很危險的。
我們當然期待DTG的單葯治療可以取得喜人的療效，畢竟這樣可以極大程度上緩解感染者群體的藥物負擔。但目前為止還沒有任何重量級的證據發布，全球也沒有任何一個權威診療指南敢建議，感染者只吃DTG就夠了的。各大醫學研究機構尚且如此謹慎，對於沒有任何醫療資質的機構或個人，誰要是敢越權給出「病毒載量低於檢測水平，可以考慮單劑使用DTG」這樣的建議，說得好聽一點可能是好心辦壞事，說難聽一點就是半桶水晃蕩，自作聰明。
我該不該換DTG？
很多病患有一個錯覺，覺得艾滋病科的醫生很好當，無非就是確診一下有沒有艾滋，感染了就上藥，反正治療方案就這麼幾個，怎麼吃也就那麼回事了。在中國，HIV感染者的治療主要還是以國家免費藥物為主，受到種類的限制，醫生能做的很有限，但並不意味著一些沒有經過醫學專業訓練的NGO組織就有資格對病患的服藥治療進行推薦和建議，這不僅對病患不負責任，而且是很危險的做法。
如果說疾病是敵人，醫生是戰士，那麼藥物就是醫生的彈藥庫，隨著越來越多的抗艾藥物可供選擇，醫生的彈藥庫愈發充足，但高射炮在一些方面也有不如小米加步槍的地方。全球艾滋藥物有超過30種，每個藥物都有它特別適應症以及禁忌症，特殊的不良反應以及服用的注意事項，如何配伍對於病患的治療效果最佳，性價比最高，這是一個很考驗技術的事情，這也是現代醫學越來越強調「個體化治療」的原因。
在考慮換藥的時候，我們首先要評估當前治療方案的療效和病患的耐受程度，如果你吃替拉依吃得好好的，療效也好，免疫功能重建效果也不錯，也沒有什麼嚴重的毒副作用，你放著免費葯不吃，硬要盲目跟風每個月花2千大洋吃DTG，你是錢多燒的么？其次，要明確換藥的適應症和禁忌症，比如病患之前是否有服用艾生特等第一代整合酶抑製劑，體內是否攜帶有相應的耐葯毒株？最後，還要將一些個人因素納入考量，比如服藥者依從性如何？經濟條件如何，能不能夠堅持長期自費購葯？等等。
還是要提醒一句，DTG再好，依然要和其他抗病毒藥物配伍使用，對國內患者而言，目前只能作為依非韋倫、克力芝等藥物的優選替代，但決不能單獨或者私自減葯使用。
總結一下，DTG進入中國是一件「錦上添花」的事情，但就中國的HIV流行現狀和歧視問題而言，我們還需要更多的「雪中送炭」的相關措施。
以上。
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