Catellani反應的前世今生

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前言：在連寫了諾貝爾獎的幾篇八卦之後，想先回歸一下嚴肅的學術以說明本專欄不是來爆料的LOL！選擇Catellani反應是因為，在2014年至2015年左右時間，對Catellani這個反應的應用在C-H官能團化反應領域有了重大的突破性進展。然而該反應就像一顆流星，火了一年，瞬間就消失了熱度。其實Catellani反應的機理非常有趣新穎，而且就構建C-C鍵而言也非常的高效。

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背景：故事起始於70年代初Mizoroki－Heck反應的發現，在1974年，Horino課題組則報道了芳基鈀物種對降冰片烯的插入（Tetrahedron Lett.n1974,n15,n647.）。他們發現由於降冰片烯的張力環狀結構，插入後的鈀物種很難發生beta－H消除。因為beta－H消除需要一個順式的H，這在扭曲的降冰片烯構象中實現不了。因此插入後的鈀中間體較為穩定。

隨後在1985年，義大利的女化學家Catellani首先報道了降冰片烯與溴苯的偶聯反應。這一反應是第一例有關降冰片烯引發的ortho位C-H活化的報道（J. Organomet.nChem.n1985,n296,nC11.）。

於是在1997年，Catellani就報道了如下的現在廣為人知的Catellani反應（Angew.nChem. Int. Ed. Engl.n1997,n36,n119.）。該反應能夠高效地在一鍋內構建最後三根C-C鍵。在1997年，Catellani起初使用的是複雜的PNP二聚體作為反應的催化劑前體。隨後，加拿大的Lautens課題組對該反應進行了條件上的優化，目前這類反應已經能夠使用普通的醋酸鈀與許多商業可得的膦配體，並且底物普適性較好。

機理與發展：

Catellani反應的機理如下圖所示。該反應的機理非常的有趣。首先是歷經（1）的氧化加成形成二價鈀中間體，隨後發生Heck反應類的遷移插入（2）；隨後在鹼的作用下發生鄰位的C-H活化（3），現在普遍的觀點都認為，這步C-H活化是歷經一個wheland類型中間體的親電鈀化過程。隨後Pd（II）再次進行氧化加成後發生一步還原消除。隨著一步逆遷移插入，降冰片烯被釋放，Pd又回到了原位。最後一步普通的Heck反應發生給出最終產物。

（1）鄰位烷基化vs鄰位芳基化

大部分Catellani反應主要是鄰位烷基化反應，即上述（4）的過程是與烷基鹵化物反應。這是因為Pd（II）的親核性不好，與烷基鹵化物更容易反應。同時加成後的產物可以有sp2-sp3還原消除的選擇性。（sp3-sp3還原消除慢，這樣就不會有還原消除到降冰片烯上的副產物）

值得注意的是，鄰位烷基化的立體可控的，這主要是因為氧化加成一步是Sn2反應。例如Angew.nChem. Int. Ed. 2007,n46,n1485.

但是鄰位芳基化就很難控制了，如下圖這兩個還原消除（上述步驟（5））的選擇性難控。並且，由於一開始的底物本身就是一個芳基碘化物，這樣就很容易得到自偶聯產物。

幸運的是，隨後Catellani發現，使用缺電子的芳基鹵化物和一個ortho位被大位阻取代基取代的底物能成功實現交叉偶聯的鄰位芳基化產物。這是因為Pd（II）更容易與缺電子的芳基鹵化物反應，而大位阻取代基增強了還原消除（5）中的選擇性J. Am. Chem. Soc.n2004,n126,n78.

（2）其他鄰位官能團化

UT Austin分校的Guangbin Dong教授則發展了很多Catellani鄰位官能團化的例子。他們將偶聯試劑從烷基鹵化物換成親電的N源（J. Am. Chem. Soc.n2013,n135,n18350.）和醯基化試劑（Angew.nChem. Int. Ed.n2015,n54,n12664.），同時將最後一步反應換成氫化還原，則實現了概念上的間位C－H活化。

（3）其他反應序列

Catellani反應除了可以用Heck反應做最後一步之外，還可以用很多其他反應終結。例如Dong使用的氫化還原。此外任何Pd（II）中間體涉及的反應均可被利用，例如Suzuki反應，Sonogashira反應等等。

（4）進一步在C-H活化的發展

Catellani反應在2015年迎來了發展的高潮，這工作首先由Dong組提出的C－H遠程官能團化概念所引領，隨後Jinquan Yu教授在2015年發表了一篇Nature。Yu組一致致力於發展間位C-H活化，但之前間位C-H活化的工作都需要設計一個巨大的U型的模版導向基團，非常的不實用。但是通過使用降冰片烯，則可以高效地實現遠程C-H活化。反應先經歷一個鄰位C-H活化，隨後插入降冰片烯，在發生一步C-H活化。經過官能團化和氫化還原後，一個形式上的間位C-H活化產物就可以高效的得到了（Naturen2015,n519,n334）。

隨後Dong組和哈佛的Ritter課題組都先後報道了跟進研究。（現在Dong組即將搬去芝加哥大學，而Ritter則去了德國馬普所當頭頭）

（5）在全合成中的應用

Catellani反應非常高效，他能在一步反應中構建多根C－C鍵，這樣的優點自然不會被全合成組放過。Lautens在2013年就報道了用Catellani反應的全合成工作。最終底物的合成只用了三步，總產率高達37%。（Angew.nChem. Int. Ed.n2013,n52,n5305.）

此外還有不少全合成工作涉及了Catellani反應，這裡就不一一列舉了。

總結：Catellani反應最早是由義大利女化學家Catellani提出，而由Lautens大力發展的。該反應在C-H活化領域佔有重要地位，一是因為它能高效地構建多根C-C鍵，其次是因為它的機理較為新穎有趣，可操作性強。隨後Dong， Yu等課題組將Catellani反應推向了一個新的高度，即遠程C-H鍵活化。Catellani反應由1997年發展至今，是一個較新的人名反應，至於Catellani反應接下來還能發展成什麼樣，我們可以拭目以待。

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