前沿 |《科學》專刊：腫瘤轉移，問題沒那麼簡單

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封面圖：專刊封面。圖片來自：sciencemag

前言：
對於癌症患者來說，腫瘤轉移如同噩耗。科學家試圖從遺傳、細胞以及分子機理上理解它，令人欣慰的是，我們已經看到一絲曙光。

編譯 | 玉寶

責編 | 葉水送

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腫瘤晚期病人往往會發生腫瘤轉移，這時候無論放療還是化療，效果都比較差。腫瘤轉移是臨床上治療必須面對的難題之一。

最近，美國《科學》雜誌以專刊的形式，邀請該領域的頂尖學者集中論述了腫瘤轉移的最新進展以及前沿研究，這些文章不僅提供了有趣的研究思路，同時也指明了抗腫瘤藥物研發和臨床治療的方向。

作為一種演化過程的腫瘤轉移

目前，人們對於發生轉移的疾病（如惡性腫瘤），治療理念仍沒有完全轉換過來，當然現在這類疾病大多數還不能治癒。腫瘤轉移可以發生在腫瘤早期，也可能是晚期，通常晚期更為常見。腫瘤組織的遺傳演化研究，可以揭示原發灶或轉移灶的時空演化，釐清其中的基礎問題，可讓我們發現潛在的治療方法。最近研究發現，腫瘤宏觀環境（染色體畸形）變換在腫瘤轉移中的作用，但這些研究若移植到臨床應用上，還需假以時日。我們需解決腫瘤靶向性效率、特異性、安全性等問題。

腫瘤可以通過多個路徑完成轉移，它們具有不同的發生機制。圖片來自：sciencemag

腫瘤單細胞測序能告訴我們什麼

隨著單細胞RNA測序技術的發展，越來越多的腫瘤組織和細胞可以得到精確的基因分型和表型識別。4月8日，《科學》雜誌的一篇文章，測序了19名黑色素瘤病人的單細胞樣本，共計4645個不同的腫瘤細胞，平均每名病人測了244個腫瘤細胞。這些細胞樣本含有惡性腫瘤細胞、免疫細胞、腫瘤間質細胞以及內皮細胞。研究結果發現，同一腫瘤中不同組織的惡性程度不一樣，轉錄（RNA水平）的異質性也不一樣，這與細胞的周期、組織位置、耐藥性等密切相關。

通常，惡性腫瘤具有以下兩種特徵：高表達小眼相關轉錄因子（MITF）轉錄因子，或低表達MITF轉錄因子同時具有較低的AXL受體絡氨酸激酶水平。

單細胞測序告訴我們比較重要的一點是：細胞與細胞之間的相互作用非常重要。對腫瘤浸潤T細胞的RNA測序表明：存在T細胞衰竭狀態，也會有T細胞的激活和克隆分化，不同病人T細胞的活性也有個體差別。藉助RNA測序技術，我們得以了解腫瘤的細胞內環境，從而有助於開發靶向藥物或免疫治療。

根據MITF和AXL表達水平的高低，對腫瘤組織進行分類，如圖B所示，可以分為4大類。圖片來自：sciencemag

組織低氧誘發腫瘤轉移

在臨床上，腫瘤組織的低氧狀態與缺氧誘導因子（HIF）的激活與腫瘤轉移、耐藥性、耐放療性以及病人的生存期相關。

腫瘤發生轉移是引發癌症患者死亡的首要原因，這會涉及到腫瘤組織與其微環境的相互作用。低氧環境是一個重要的微環境因子，它會促進腫瘤轉移發生。臨床上，我們可以檢測到多個類型的低氧腫瘤組織中都會高表達缺氧誘導因子-1（HIF-1）和缺氧誘導因子-2（HIF-2），這往往預示著腫瘤患者較差的生存率。HIF信號會影響腫瘤細胞轉移的整個過程，這些過程可以找到一些關鍵的生物大分子標誌物，它們可作為潛在的治療靶標。

HIF信號參與了腫瘤轉移過程的各個方面，涉及很多細胞因子或信號分子。圖片來自sciencemag

噬中性細胞會促進腫瘤轉移

腫瘤治療的基本原則大體如下：促進腫瘤發生或轉移的因素，我們要抑制它們；抑制腫瘤的因素，我們要不斷培育壯大。如果噬中性細胞可以促進腫瘤轉移，腫瘤中的噬中性細胞就可以作為潛在的藥物靶點。那麼問題來了，噬中性細胞到底是抗癌衛士還是幫凶？如今這一問題的答案越來越明確了，2014年至2015年間，有4篇論文表明，多個組織器官腫瘤中的噬中性細胞，其實是起幫凶作用的。

靶向噬中性細胞抑制腫瘤轉移的3種主要途徑：(1)阻斷噬中性細胞的遷移和極化；(2)阻斷噬中性細胞被其它組織器官募集；(3)干擾噬中性細胞的促轉移功能。圖片來自sciencemag

單兵作戰 or 眾志成城？

儘管肯尼迪時代美國就提出要攻克癌症，科學家對癌症的了解已有數十年歷史，但仍有許多基礎問題沒有研究透徹。

單單拿腫瘤轉移來說，聽起來簡單，不就是一個原位腫瘤細胞擴散到身體的其它組織中嗎？其實這個過程蘊含不少的基礎問題。比如，轉移出去的癌細胞（種子細胞）是否和原位瘤的細胞類型一樣？儘管不少理論模型都提出數個「種子」細胞遷移後，就能形成新的轉移灶，但現在越來越多的證據表明，「種子」細胞在新器官組織中安營紮寨是多種細胞相互集合協作完成的。這些證據有來自動物模型的，也有來自臨床病人的。

腫瘤轉移的「種子」細胞示意：單克隆、多克隆或集群式。圖片來自sciencemag

腫瘤轉移的集群模型：一系列種子細胞從乳腺中經過血液循環到達轉移灶肺部後，逐漸生長壯大。圖片來自sciencemag

以上五個研究從不同側面解讀了腫瘤轉移的過程和機制。在未來，對不同分期、不同類型的腫瘤組織進行大樣本的比較研究，將會解密出腫瘤生髮和演化的模式，從本質上認識腫瘤轉移這個表型。到那時，我們才可以說有可能攻克癌症。

參考資料：
1. Kevin J. Cheung, Andrew J. Ewald. A collective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p168
2. Erinn B. Rankin, Amato J. Giaccia. Hypoxic control of metastasis. clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p176
3. Samra Turajlic, Charles Swanton. Metastasis as an evolutionary process. 8 April 2016 Science 352: 6282 p170
4. Thomas Tüting, Karin E. de Visser. How neutrophils promote metastasis Neutrophils may be cellular targets for metastasis therapy. 8 April 2016 Science 352: 6282 p145
5. Itay Tirosh, Benjamin Izar, Sanjay M et al. Prakadan. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. 8 April 2016 Science 352: 6282 p189

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