那些「要命」的減肥藥
其實在所有醫學介入方法之上，減少能量攝入最好的辦法還是醫生們常說的「管住嘴」，也就是真的少吃一點、吃得健康一點。要知道，一份小號薯條（大約75克左右）有200大卡的熱量，一根巧克力冰激凌則有300大卡熱量，而相同重量的米飯的熱量只有100大卡左右。某天午餐你選擇了冰激凌+薯條放棄了米飯，就意味著你得多跑一個鐘頭的步才能消耗掉這額外多出的能量！
但是我們已經知道，攝取高熱量的食物是進化賦予動物的本性，而已經受肥胖問題困擾的人又相對地對飢餓和美食更加難以抵禦。因此在「管住嘴」之外，我們有時候確實還不得不需要尋求藥物的幫助來限制能量的攝入水平。具體要怎麼做呢？一個自然而然的思路就是：人為降低食慾。如果一種藥物能讓患者覺得沒那麼餓了，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。
如果換個文藝一點的說法，這樣的減肥手段就像是傳說中「不食五穀，吸風飲露」的仙女，貌美如花自然是不用說了，更重要的是人家壓根不用吃東西！
抑制食慾的減肥藥物歷史上出現過大約十種，經過一些起伏變化，目前仍然被允許銷售的有三種。讀者們可不要覺得三種很少，實際上，市面上所有合法的減肥藥加一起也只有區區四五種。這裡頭的故事也是好大的一部傳奇呢。
篇幅所限，我們就講其中一個故事吧。
從中草藥到興奮劑
和人類歷史上出現過的大多數藥物一樣，我們的故事是從偶然的發現開始的。
第一個出場的分子叫做麻黃鹼（ephedrine），這是一種從麻黃——一種傳統中藥——中發現的化學物質。我們的老祖宗早在秦漢時期就已經記載，麻黃的莖煮湯具有發汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經過幾千年的傳統藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃鹼終於被一位日本化學家提純出來。此後的幾十年里，麻黃鹼在西方世界被廣泛用於治療包括哮喘鼻塞在內的各種疾病。
於是在1887年，就在麻黃鹼被純化後兩年，化學家們就合成了一系列基於麻黃鹼、而且結構非常類似麻黃鹼的小分子化合物，為更廣泛的藥物開發鋪平了道路。而到了1929年，美國化學家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開始實驗各種麻黃鹼類似物的藥用功效。埃利斯在動物身上的實驗談不上成功（實際上埃利斯根本不確定他應該關注動物的什麼反應，因為鼻塞和哮喘都很難在動物身上模擬），於是最終埃利斯決定拿自己做實驗。他細心地選了一種看起來挺有前途的化合物，給自己來了一針。
之後，埃利斯經歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺、滿腦子胡思亂想。那種感覺大概就像是中了大獎吧：首先當然是藥物本身的刺激作用，同時埃利斯覺得，自己大概是找到了一種能讓人感覺「非常棒」的絕世好葯。
於是在很短時間內，這種簡稱為安非他明（amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷售並風靡全球。一開始製藥公司還小心翼翼把它的藥用範圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃鹼原本的適用症範圍里。不過很快，對安非他明的需求就剎不住車了：嗜睡症（narcolepsy）的患者用它來保持清醒，抑鬱症的患者用它來改善情緒；甚至醫生還用它來治療帕金森氏症！在正統的醫學使用範圍之外，考試前的學生們用它來保持精力複習功課，卡車司機們用它來在開夜車的時候保持注意力……舉一個小例子就能說明那個年頭安非他明的流行程度，在第二次世界大戰的戰場上浴血奮戰的士兵們，不管屬於哪個陣營，是同盟國還是軸心國，都在廣泛使用安非他明藥片（順便插一句，那時候的士兵也有直接就用冰毒）來保持自己的精氣神兒和戰鬥力！
二戰後安非他明（商品名Benzedrine，由美國費城的SKF公司銷售）的藥物廣告。在這個廣告里，藥品商直言不諱的宣稱安非他明可以緩解精神壓力和疲勞，使人保持樂觀和活力。（圖片來自Homepage of the Chemical Heritage Foundation）
故事說到這裡，一種原本用來治療感冒的藥物似乎日漸脫離正軌，大有走上興奮劑和毒品的不歸路之勢！果然，二戰結束後，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰爭留下的創傷，也帶回了服用安非他明的風潮。在美國，提起安非他明和它更暴烈的表親冰毒，人們就會聯想起機車黨、想起搖滾樂、想起反越戰的學生大遊行。
也就是在那段時間裡，人們慢慢意識到，安非他明會產生嚴重依賴性和戒斷反應，是一種需要嚴格管制的精神麻醉品。從1960年代開始，世界各國開始收緊對安非他明的使用限制，但直到今天，全世界仍有數千萬人沉醉於安非他明類藥物的快感中，人數超過了可卡因和鴉片類毒品的擁躉！
「芬芬」和減肥藥的生物學
安非他明的結局顯然談不上積極向上，但所幸硬幣總有它的兩面。
在安非他明的大流行中，目光敏銳的醫生們還觀察到了它在精神「效用」之外的一個意外作用：降低體重。在1938年，美國醫生Lesses和Myerson令人信服地證明，安非他明能夠用來減肥：它能強有力地抑制實驗狗的食慾，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日後一步步滑向毒品的無底深淵的時候，這項研究讓它的命運峰迴路轉。
當然我們的故事還在繼續。科學家和醫生們手裡有了這麼一種化學物質，它有著確鑿無疑的臨床效用（減肥），但也有著難以避免的副作用（成癮性）。類似的兩難局面在人類醫學史上其實出現了太多次，而科學家們的對策總是一樣的：改改改。簡單來說就是，就像化學家們最初根據麻黃鹼的結構改造出了安非他明一樣，他們的後輩繼續利用化學修飾改造安非他明的結構，試圖碰運氣找到一種安非他明的類似物（或者叫衍生物），在儘可能保持其臨床效用的同時，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明(fenfluramine/氟苯丙胺)的化學物質被合成了出來。在1970年代，就在美國聯邦政府把安非他明正式列入二類限制藥物名單的同時，醫生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食慾和減肥的功效，卻完全沒有安非他明臭名昭著的成癮性。
於是上帝在為安非他明關上大門的時候，為它的親戚朋友們開了這麼一扇小小的窗戶。
但這扇窗確實開得很小很小。一方面，芬弗拉明的減肥效果差強人意，遠沒有安非他明來得那麼強勁，而且一旦停葯體重反彈很嚴重；另一方面，雖然沒有成癮的危險了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明強上不少，諸如噁心、焦慮、頭痛等等。於是這種1973年上市的減肥藥一直賣得不溫不火，差強人意。
直到1992年，羅切斯特大學教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場上另外一種同樣表現平平的減肥藥——芬特明（phentermine）——聯合使用的時候，能夠產生「1+1遠大於2」的神奇效果。在臨床實驗中，平均體重200磅的肥胖症患者在接受芬弗拉明-芬特明聯合用藥後平均瘦身約30磅，減肥效果達到了驚人的15%（作為對比，芬弗拉明單獨用藥的效果只有區區3%）。興奮不已的溫特勞布給這個藥物組合起了一個響亮易記的名字——芬芬（fen-phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫）。這個朗朗上口的詞兒在之後的幾年內響遍美國各地。在胖子們的熱情達到最高潮的1996年，全美的醫生開出了一千八百萬張芬芬處方！
想要馬上上淘寶下訂單的讀者們先別急。和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮早已煙消雲散。
芬芬的神話被狙擊在它情節發展的最高潮。1996-1997年，在全美各地，有數以百計的服藥者被發現患上了可能致命的心血管疾病（諸如瓣膜性心臟病和肺高血壓）！這些案例讓美國食品和藥品管理局當機立斷，在1997年將芬弗拉明強行退市（芬芬中的另一個成分芬特明倒是逃過一劫）。從麻黃鹼和安非他明開始的故事，撞上了寫滿骷髏標誌的警告牌，我們的故事似乎又一次走到盡頭了。
不過和之前的幾次歷史轉折不同的是，1990年代的人類，有了一些可以和上帝討價還價的資本。
貫穿整個20世紀的生物學革命以前所未有的深度和廣度揭示著人類身體里的那些本屬於上帝獨有的奧秘。我們開始知道，人類的大腦到底是怎麼控制食慾、又是怎麼失去了對食慾的控制的，各種成功或失敗的減肥藥物，又是怎麼樣發揮抑制食慾的功能的。於是在芬芬慘敗的時候，科學家們其實已經大致知道，芬弗拉明是通過操縱大腦中一種名為5-羥色胺（5-HT/serotonin）的神經信號分子發揮食慾控制功效的。說得更具體一點，芬弗拉明之所以能夠抑制食慾，是因為它能夠增加我們大腦中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個特殊的5-羥色胺受體蛋白（名為5HT2CR受體）。
5-羥色胺的化學結構。5-羥色胺是動物大腦中一種非常重要的神經信使，它在某些神經元里被合成和釋放出來，隨後在大腦中準確地定位到另外一群神經元表面，通過其表面的受體蛋白質分子調節這些神經元的活動，從而影響人類的許多高級神經活動，諸如情緒、睡眠、和性行為。順便插句話，現在市場上大多數抗抑鬱藥物，也是通過5-羥色胺系統發揮作用的。（圖片來自英文維基百科）
知道了這些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就遠不是減肥藥的末日了。化學家們可以在實驗室里合成和檢驗成千上萬的新化合物，只要保證對5HT2CR受體蛋白的激活，和對人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃了。這樣的方法可以擺脫對安非他明或者芬弗拉明原始化學結構的依賴，要比在大量的試錯中盲目尋找新的藥物要省力和直接得多。
於是到了2012年，被從麻黃鹼到芬芬的黑歷史折磨的美國食品和藥品管理局，終於在極端審慎的反覆評估後，歷史性地批准了一個全新的減肥藥Belviq（通用名lorcaserin/氯卡色林）。從化學結構上看，氯卡色林這個後輩可以說與安非他明和芬弗拉明相比幾乎找不到什麼相似之處。但是在人腦的最深處，控制食慾的那些神經細胞和神經網路里，這幾種分子發揮功能的原理是非常接近的：都是通過（直接或者間接地）激活5-羥色胺信號，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食慾的功能。
Belviq是美國食品和藥品管理局自1998年之後批准上市的唯一一種減肥新葯，足見在經歷各種減肥藥副作用的風波後，美國的監管機構變得何等小心和謹慎。實際上，目前美國市場上僅有四五種減肥藥物得以上市銷售，包括2012年批准的Belviq，1999年批准的Xenical（也是我們下篇文章的主角），同為2012年批准的復方製劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨上市，其中之一就是運氣還不錯的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥藥Saxenda。不過和它的藥性更為暴烈的芬芬前輩相比，Belviq的減肥效果其實並不驚艷，它瘦弱的小肩膀，其實撐不住萬千深受肥胖症困擾的患者的期待。
這段從麻黃鹼到氯卡色林，歷經數十年波折卻也談不上功德圓滿的故事，是一個生物學基礎研究和藥物開發相互支持的絕佳案例。藥物開發和牟利的動力驅使了從麻黃鹼到安非他明再到芬弗拉明的藥物演化；而芬弗拉明的作用機理提示了5-羥色胺系統在食慾控制中的重要作用，這一基礎生物學的發展又反過來幫助我們開發了更新的減肥藥物氯卡色林。在今天，全世界仍有大量的實驗室在深入研究5-羥色胺系統和其他的神經信號系統如何精細調控了我們的胃口。因此沿著歷史演進的邏輯，我們可以樂觀地想像，未來會有更多的藥物能幫助我們更好地控制食慾，控制體重，帶著億萬年進化賜給我們的好胃口，更快樂地生活。
比如說我們都知道，我們的大腦對食慾有著非常精密的控制。當機體的能量水平隨著進食和消耗不斷波動的時候，一系列信號（例如血糖水平的變化、瘦素和胰島素水平的變化，以及其他各種類型的激素分子的水平變化）被我們大腦中負責調節食慾的細胞感知，從而不斷地微調食慾的「油門」和「剎車」。那麼，能否利用身體中已經存在的「剎車」分子，直接控制食慾？其實我們前面講到的瘦素分子就是這麼一個天然「剎車」分子。它被脂肪細胞合成和分泌，之後進入大腦中發揮抑制食慾的功能。
當然，瘦素在臨床上基本失敗了，但是誰能說其他的天然「剎車」分子就不會成功呢？
（責任編輯 徐可）
此文首發於《知識分子》（知識分子 - 知乎專欄；微信公號：The-Intellectual）。
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