要想治癒背痛 你先要了解大腦機制而非脊椎

《網易科學人》欄目組，用有趣的視角，為您精選科學圈的那些事。

出品|網易科學人欄目組 小小

對於尋求治療慢性背痛的病人，多年來的經歷讓人感到沮喪。無論是通過物理療法、按摩或手術來治療疼痛的肌肉、骨骼和韌帶，只會讓疼痛有所緩解，想要完全治癒似乎遙遙無期。現在一種新的假說解釋了其中的原因：沒有明顯機械源的持續背痛並不一定是由組織損傷造成的。相反，這種疼痛是由中樞神經系統(CNS)產生的，並由大腦內部機制控制。

8年前，當我（本文作者：凱瑟琳·雅各布森·萊明(Cathryn Jakobson Ramin)，美國作家、獨立記者）開始研究有關背痛方面的書籍時，我第一次聽說這樣的理論。我對此感興趣既有個人因素，也有職業動機：在過去的幾十年里，我始終受到後腰和臀部疼痛的折磨，而且情況變得越來越糟。多年來，我嘗試過許多所謂的「保守療法」，比如物理療法和注射。但到目前為止，這是一段非常令人不滿意的旅程。

和大多數人一樣，我確信這個問題是結構性的：即我的骨骼出了問題，醫生可以治癒它。我採訪的一位神經學家曾提及電影《窈窕淑女》（My Fair Lady）中的經典抒情詩，並宣稱「痛覺大部分源自大腦」。對此，我不覺得好笑，我以為他是說我的痛苦並非真實的。我指著準確的位置向他保證，我真的受到慢性疼痛的折磨。

就像幾乎所有我認識的背痛患者一樣，我想做脊柱核磁共振成像測試，它使用約3米寬的甜甜圈形狀磁鐵和無線電波來觀察人體內部的骨骼和軟組織。當放射科醫生的報告發現了「退行性椎間盤疾病」、幾個椎間盤突出和幾根骨刺時，我就知道我的脊椎正處於崩潰的邊緣，需要立即向脊柱外科醫生求助，我希望他能支撐起所剩下的部分。

幾個月過去了，我才明白許多研究脊柱成像有用性評估（有些可追溯到上世紀90年代初）的真正含義，即使那些沒有腰背疼痛跡象的人也可以出現與那些喪失行為能力的人相似的癥狀。成像可以幫助排除某些情況，包括脊柱腫瘤、感染、骨折和馬尾綜合征(cauda equina syndrome)。在這種情況下，病人失去對腸道或膀胱的控制，但這些診斷非常罕見。一般來說，癥狀和成像之間的關聯性很少，但是在美國、英國和澳大利亞，每年依然有成千上萬的人接受脊髓核磁共振成像。

通常，下一步就是接受手術。在某些情況下，例如最近椎間盤突出壓迫脊髓神經根，導致腿部疼痛或麻木，再加上漸進性虛弱或足下垂，神經減壓可以緩解疼痛。問題是所有的手術都有風險，康復需要耗費大量的時間和精力。研究表明，選擇手術的患者和不接受手術的患者1年後的結果大致相同。

更具侵入性的手術會帶來更大的風險。腰椎融合手術指的是將兩種或兩種以上的椎骨固定在一起，這會消除它們之間的任何運動，這被認為是特別危險的。即使椎骨融合得很好，病人的疼痛也無法得到太大緩解，而疼痛又會將他們送到手術室。除此之外，融合手術通常會導致「鄰近的部分退化」，需要再次「修改程序」。

在美國，每年大約有8萬例脊柱手術失敗，1/5的患者會再次手術。通常情況下，第二、第三和第四次嘗試的成功幾率更低。而從長期來看，病人仍然需要止痛藥維持。即使是外科醫生認為成功的手術，骨頭融合在掃描時看起來很完美，但對病人通常是沒有幫助的。在對脊柱融合術兩年後效果的調查顯示，半數病人的疼痛幾乎沒有減少，而且大多數病人繼續使用止痛藥。考慮到這些令人難以接受的結果，治療背痛的費用高得令人無法接受。脊柱手術要花很多錢，但是其他的方法，包括硬膜外類固醇注射、物理治療和脊椎指壓治療，成本也同樣高昂。

包括直接醫療費用和間接費用（如收入損失），美國脊柱護理的費用大約為1000億美元。這筆開支在英國約為106以英鎊，在澳大利亞為12億澳元。這些成本中有許多是由於人們從工作中抽出時間做手術而產生的生產力損失，另一些則是由於對處方類阿片類藥物上癮而造成的破壞。在澳大利亞，從1992年到2012年，處方類阿片類藥物的配藥增加了15倍，而澳大利亞政府的成本增加了32倍以上。

疼痛可分為三個基本類別：1.組織傷害性（nociceptive）疼痛，通常只有短暫的痛覺，比如當你不小心把手指撞到車門上的時候。2.炎症性（inflammatory）疼痛，這是對損傷或感染的反應，導致一種名叫「炎症細胞因子」的小蛋白進入傷處。這種痛苦會擴散，影響著周圍的任何組織。3.神經性（neuropathic）疼痛，也被稱為「神經根病」，它通常會產生燃燒、刺痛或類似休克的感覺，坐骨疼痛就是典型的例子。

當這三種類型的疼痛在傷口癒合後很長一段時間內仍然存在，或者在沒有任何有害刺激的情況下出現時，病人就會被稱為「中樞致敏」（central sensitisation）。中樞致敏是一種即使是輕度損傷也能導致中樞神經系統過度活躍和持續反應的疾病。中樞神經系統包括背根神經節，它包含感覺神經元的細胞體，這些神經元允許信息從外圍位置傳給脊髓和大腦。外周神經系統(PNS)由大腦和脊髓以外的神經組成，中樞神經系統的所有部分都是由神經纖維組成的，如果它們被連起來，這些神經纖維大約有60多公里長。

哈佛醫學院神經學家、神經生物學家克利福德·伍爾夫(Clifford Woolf)寫道：「隨著疼痛變得更加集中，識別最初的源頭變得越來越困難，也越來越不相關。」

三個多世紀前，法國哲學家、數學家和自然科學家笛卡爾(Rene Descartes)曾提出了一種獨特觀點，即痛苦不是來自上帝的懲罰也不是對祈禱者虔誠性的考驗，相反，疼痛的存在是對物理損傷的機械反應。他的著作《人類論》（Treatise of Man）直到他死後才會出版。笛卡爾假定存在「空心小管」，允許他描述為「動物精神」的信息在專門的軀體感覺通路中旅行，從受折磨的部位直到大腦。笛卡爾認為，疼痛的強度隨著組織損傷的嚴重程度而上升。在沒有骨折、傷口或燒傷這些損傷的情況下，疼痛就不應該存在。

然而，疼痛的確存在。在20世紀60年代中期，都在麻省理工學院工作的加拿大心理學家羅納德·梅爾扎克（Ronald Melzack）和英國神經生物學家帕特里克·沃爾(Patrick Wall)，開始著手研究在沒有受傷的情況下，疼痛是如何產生並持續下去的。在神經成像技術能讓他們看到活人大腦的結構之前，他們的理論大部分都靠猜測。

在梅爾扎克和沃爾發表在《科學》雜誌上的著名論文《疼痛機制：一個新理論》(Pain Mechanisms: A New Theory，1965)中，他們基於屍體解剖研究、手術記錄、神經反饋和病人的經驗報告，考慮到慢性疼痛的病理生理學。最終，兩位科學家提出「痛覺控制理論」，假設脊髓中的神經細胞充當了大門，它們可以打開讓疼痛信息通過，或者關閉以阻止這些信息到達大腦。科學家們認為，有時這些門會被卡在打開的位置，讓疼痛信息不受影響地通過。

最後的猜想激發了哈佛醫學院神經學家克利福德·伍爾夫(Clifford Woolf)對疼痛產生興趣。1983年，伍爾夫還是一名年輕的麻醉師，但已經擁有神經生物學博士學位。作為博士後，他曾在沃爾的實驗室工作，那時沃爾已經搬到了倫敦大學學院。在那裡，他觀察了那些在活著的時候遭受慢性疼痛折磨的受試者的腦組織，包括他們的死後細胞和分子變化。

後來，伍爾夫以功能性磁共振成像(fMRI)的形式獲得了高能神經影像。這種神經成像可以測量大腦血液流動、體積、氧氣或葡萄糖的變化，讓伍爾夫看到大腦是如何對疼痛做出反應的。伍爾夫於是開始探索不同大腦區域神經元的交流方式，它們是如何形成更多突觸的，這些突觸連接的區域通常不適合「熱線通話」，以及這些神經變化是如何促使人感知疼痛的。

伍爾夫發現大腦對急性疼痛的反應區域不同於慢性疼痛反應區域。在接下來的30年里，伍爾夫探索了特定的基因表型和慢性疼痛之間的關係，尋找藥物治療的潛在靶點。這個過程十分緩慢，部分原因是製藥公司在銷售阿片類止痛藥。進入21世紀初時，當阿片類藥物的功效和安全性開始受到質疑時，伍爾夫的作品開始煥發出新的活力。

當時，神經學家、芝加哥西北大學Feinberg醫學院生理學、麻醉學和物理醫學教授阿帕卡里安（A Vania Apkarian）也在進行相關研究，包括在慢性疼痛的衝擊下大腦特定區域發生了什麼。20年來，在他的「疼痛與激情實驗室」中，阿帕卡里安的團隊與嚙齒動物和人類一起工作，他的研究重點是疼痛的認知結果。他說：「當我們在1999年開始這項研究時，很少有人相信，疼痛不僅僅是神經把信號發送到大腦中的某個部分。」

在國家神經系統疾病和中風研究所(NINDS)的資助下，阿帕卡里安教授的研究表明，大腦不僅能對外部產生的不適感做出簡單反應，而且在被圍攻時，大腦本身也會開始產生疼痛。阿帕卡里安在《疼痛管理》雜誌上寫道：「官方對慢性疼痛的定義是，它一直持續到與傷害相關的治療過程結束。」

慢性疼痛患者的大腦活動不同於實驗引起疼痛的患者的痛感(感知傷害)，例如，在手臂的敏感部位放置熱撲克。雖然引起感知傷害的疼痛主要是由感覺區域激發的，但阿帕卡里安的研究團隊觀察到，慢性疼痛激活了大腦的前額皮質和邊緣區域。前額葉皮層支配著更高層次的思考，包括目標設定和決策，而邊緣區域（包括海馬體和伏隔核）支配著記憶、動機和快樂等情緒。

在一項引起國際媒體熱議的啟示中，阿帕卡里安等人發現，患有慢性疼痛的病人的大腦結構異常。在那些經歷了5年痛苦的人，海馬體和前額皮質在結構上都發生了變化，它們的灰質密度降低了5%到11%。這很重要，因為與海馬體保持一致的前額葉皮層決定了患者對自己的前景有多樂觀或沮喪，以及他們能多好地應對治療。在這個領域還有很多工作要做，但阿帕卡里安說：「持續的疼痛影響大腦的邊緣結構，這反過來又訓練大腦皮層，反映出慢性疼痛患者的痛苦和應對策略。」

隨後，超過50項研究（大多數來自其他研究者）記錄了這些區域灰質密度、體積或厚度的減少。除此之外，其餘灰質的神經元網路被重新排列，以適應於慢性疼痛的模式。這就意味著，患有腰痛的人的大腦看起來與受到重複壓力傷害的人的大腦完全不同。阿帕卡里安補充道：「現在依然不清楚，觀察到的大腦重組是否是對條件或誘發因素的因果反應。」

在患有慢性疼痛的人身上，至少還有一個大腦活動方面發生了改變。伏隔核的作用就是監測大腦的獎賞迴路，從而控制愉悅的感覺和動機。斯坦福大學的科學家們研究了小鼠的伏隔核，發現這個大腦結構參與了「計算行為策略，促使我們尋找或避免影響我們生存的因素」。在慢性疼痛患者中，阿帕卡里安的研究人員觀察到，伏隔核和內側前額葉皮質變得有些異常。

這兩個區域之間的溝通水平大大提高，這代表著神經聯繫的深刻重組。這可能與慢性疼痛患者不願意遵循自我保健協議(如鍛煉)相符合，而加強溝通可能也會促使人們傾向於選擇看似「容易」的干預措施，但事實並非如此。事後看來，這可能是有害的。這很容易理解。在沒有任何感覺的情況下，努力工作將會得到回報，或者事情會變得更好，但我們很難有精力去堅持到底。

關於到底是什麼激發了複雜的神經生物學序列導致出現中樞神經過敏有很多爭論，令人費解的是，為什麼會發生在某些人身上，而不是在另一些人身上。伍爾夫發現，環境和遺傳因素都有可能產生影響。他在波士頓兒童醫院的實驗室專註於識別人類基因，這些基因與「戲劇性家族性疼痛表型」(或稱家族性極端疼痛障礙)有關聯，此舉有望從更多典型的慢性疼痛癥狀中發現新洞見。

伍爾夫的實驗室已經識別出一種表型(遺傳DNA變異)，它與坐骨神經痛、骨關節炎和腰椎間盤變性疼痛的高度敏感性相匹配。伍爾夫和他的合著者在《2016年疼痛雜誌》中的一篇論文中指出：「隨著基因易感性因素以及局部病理風險因素相結合，很有可能出現慢性腰背痛癥狀。」換句話說，你的椎間盤是否會破裂與你的生理和身體狀況有很大關係。但是它會給你帶來多大以及多久的困擾，可能是一個遺傳易感性的問題。

伍爾夫的團隊目前正在研究一個過程，使他們能夠通過基因改造皮膚細胞，使之轉化為痛感神經細胞，以便於可以在培養皿中進行研究。伍爾夫希望神經細胞培育出來後，能夠幫助預先篩檢病人，看看誰的生理和生化特徵使他們更有可能患上慢性疼痛。

科學家們現在認識到，有些基因變異會使某些人遭受更大痛苦，而有些變異會讓其他人毫髮無傷。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)是幾個與壓力有關的神經遞質產生的關鍵，包括多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，它們都參與調節情緒和認知過程。COMT的一種變體會產生一種作用較慢的酶，它在突觸內留下大量的多巴胺，這是一種與高度壓力有關的情況。遺傳這種緩慢作用COMT變體的人可能特別容易情緒化，並對痛苦非常敏感。有趣的是，除非他們選擇更有規律的伴侶，否則他們的後代很可能會分享他們對疼痛敏感的遺傳特徵。

關於這個話題的研究仍然很少，但是科學家們懷疑這種共同的遺傳背景才是導致痛覺過敏的原因，而不是任何可識別的病理學。因為我們經常聽說，許多家庭成員患有類似的慢性背痛癥狀。伍爾夫的實驗室發現基因GCH1控制著化學物質BH4的產生，它是血清素的前體。那些沒有BH4保護性變體的人會感到非常痛苦，但大約15%的人攜帶著GCH1基因的「防彈」版本，這使得他們對疼痛非常不敏感。至少有一項研究表明，與那些擁有超敏痛覺的人相比，對疼痛抗性更高的人從脊柱手術中恢復得更好。

牛津大學納菲爾德臨床神經科學系主任艾琳·特蕾西(Irene Tracey)引用了英國威康信託基金會(Wellcome Trust)旗下數字雜誌《馬賽克》(Mosaic)的一篇優秀文章。特蕾西觀察到，在評估慢性疼痛時，最顯著的變化是理解慢性疼痛不同於組織傷害性疼痛。她說:「我們一直認為這是一種持續不斷的劇烈疼痛，如果慢性疼痛只是急性疼痛的延續，那麼讓我們修復導致急性疼痛的東西，這樣慢性疼痛應該會消失。然而，這卻是個巨大的失敗。現在我們認為慢性疼痛有不同的機制，例如基因表達、化學釋放、神經生理學以及布線方面的變化。我們需要用全新的思維方式去對待慢性疼痛，這就是疼痛領域的範式轉變。」

對中樞致敏現象的一種解釋是，當損傷影響到周圍神經系統的某些方面時，中樞神經系統中的神經元也會變得焦躁不安。這種增大的信噪比會導致鈣離子通道的激活增加，鈣離子通道就是控制著細胞膜上鈣離子流動的分子孔隙。這增加了神經細胞間傳遞化學信息的數量。某些脆弱的神經細胞也可以獲得一劑NMDA受體，打開更多的鈣離子通道，並向中樞神經系統發送更多的信息。目前在實驗室研究中評估的一種藥物——NMDA拮抗劑，將來或許可以通過阻斷神經元之間的過度「嘮叨」來治療中樞致敏癥狀。

最終的假設表明，中樞致敏反應了一種神經生物學上的學習障礙：在本質上，大腦在曲解疼痛信息，這些信息永遠不會被忽略，而是不斷地從PNS傳輸到中樞神經系統，使大腦無法設置新的課程。有些研究人員認為，中樞致敏作用可以被理解為一種經典的條件反射作用，就像俄國生理學家巴甫洛夫（Ivan Pavlov）所做的試驗：響鈴即分發食物，狗會分泌唾液。然後當鈴聲傳來時，狗依然會分泌唾液。與之類似，身體已經學會經歷疼痛以應對無關緊要的刺激。

最近的研究揭示了很多病人都知道的情況：慢性背痛經常伴隨著其他類型的疼痛，包括頭痛、其他肌肉骨骼疾病、顳下頜關節紊亂、纖維肌痛、腸易激綜合症和慢性疲勞綜合症等。患有中樞致敏癥狀的人也會發現光線、噪音或氣味異常令人感到不安，或表現出高度警覺性。在慢性背痛患者中，約30%至45%的人也同樣存在焦慮、壓力和抑鬱等問題。而在童年早期遭遇逆境的患者中，背痛的比例更高。

有人會認為阿片類鎮痛葯對鎮定情緒紊亂的神經系統很有幫助，但這個前提已經被揭穿了。事實上，長期使用阿片類鎮痛葯，特別是高劑量的藥物（如OxyContin和methadone），可能會引發名為「阿片誘導痛覺過敏」的特殊類型中樞致敏症有關，導致對疼痛的敏感性異常高。

儘管阿帕卡里安和伍爾夫已經努力了數十年，但可能還要過幾年醫生才能使用靶向化合物來治療導致中樞致敏的神經生物學機制。伍爾夫說：「一個巨大的臨床挑戰仍然是要從個體疼痛患者的表型中識別出這些機制，然後針對分子機制進行具體的治療。」很容易理解為什麼進展緩慢：要想在醫學上賺錢，普遍的觀點認為需要切開、開處方、植入或注射。而處理複雜神經功能的疼痛科學，不容易允許這種干預。

從歷史上看，美國國家衛生研究院僅將其研究預算的1%用於與疼痛科學相關的研究。直到最近，止痛藥製造商依然沒有理由投資於「投機化」的研究項目上，因為這樣做並不明智，可能會導致股東的收益大幅減少。但是，隨著阿片類藥物治療的利潤下降，尋找新的治療靶點突然變得非常有吸引力。

藥物靶點很快就會出現。但許多疼痛心理學家和康復治療專家認為，中樞致敏可以通過認知行為療法(CBT)加上分級的非痛苦鍛煉方式成功地治療。好消息是，現在有幾個實驗室已經表明，在病人的疼痛得到適當治療後，三個月的CBT可以顯著逆轉疼痛引起的灰質變化。

在創作《Crooked: Outwitting the Back Pain Industry and Getting on the Road to Recovery》(2017)這部書的時候，我聽了幾百個背痛病人解釋他們的慢性疼痛。他們稱自己患有退行性椎間盤疾病、椎間盤突出、壓迫神經、坐骨神經痛、脊椎滑脫、脊柱側凸和椎管狹窄等。但我從來沒遇到有人描述自己掙扎於中樞致敏癥狀中，或者聽說過行為心理學中常用的術語。

作為一種實踐，CBT提供了一種對恐懼刺激的「分級暴露」。也就是說，如果你害怕蜘蛛或飛機，你就可以多次嘗試安全的飛機起飛和降落，從而使你的恐懼變得遲鈍。對於背痛患者，對疼痛的恐懼可能會危及生命。這一想法經常被醫療從業者掛在嘴邊，他們小心翼翼地告誡病人，沒有必要害怕。要讓病人知道，在慢性背痛的情況下，疼痛並不意味著真正的傷害。事實上，如果你想擺脫恐懼，你需要跟隨痛苦深入到它的巢穴。

基於不同的慢性疼痛康復計劃，你可能要參與水中有氧運動，或前往健身房依賴器械健身，亦或是堅持玩沙灘排球。這些運動有助於你理解自己身體的工作原理，讓那些痛苦的鬼臉、呻吟、古怪的身體機械見鬼去吧！到那時候，你會發現自己重新恢復了對身體的掌控感，不再像一個無助的受害者。

推薦閱讀：