美國FDA授予奧拉帕利治療轉移性乳腺癌優先審評資格

2017年10月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Lynparza（奧拉帕利）治療轉移性乳腺癌優先審評資格，預計2018年第一季度獲批。

該葯獲批後將主要用於生殖細胞BRCA基因突變且HER2陰性的轉移性乳腺癌。且患者之前接受過包括新輔助、輔助或者針對轉移性乳腺癌的化療。

現在我們將這則新聞解讀一下，尤其是裡面所涉及到的專有名詞等。

乳腺癌與BRCA基因突變的關係

乳腺癌是我國女性發病率第一的惡性腫瘤，儘管新的治療方法不斷出現，但是轉移性乳腺癌目前尚無法治癒。目前治療的主要目的是儘可能地減緩疾病進展，並改善或至少維持患者的生活質量。

乳腺癌一般使用患者組織樣本檢測三個蛋白的陽性表達情況，分別是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、表皮生長因子受體2（ERBB2或HER2），如果是ER和PR陽性則可選擇內分泌治療、如果是HER2陽性則可選擇相應的靶向藥物。如果ER、PR和HER2都是陰性，則是三陰乳腺癌，其治療手段有限。

BRCA1和BRCA2是人類產生蛋白用於修復受損DNA的基因，對維持細胞的基因穩定性起到了重要作用。當它們中任何一個基因發生突變或改變後，比如它的蛋白不再產生或是發生錯誤，受損DNA將有可能無法正確修復。因此，細胞將更可能發生額外的基因改變而導致癌症的發生。

BRCA1和BRCA2這兩個基因是國際公認的乳腺癌和卵巢癌的易感基因。如果攜帶有BRCA1或BRCA2基因突變，患者患乳腺癌和卵巢癌的風險很高，如下圖所示。

如上圖所示，普通女性人群終生罹患卵巢癌風險為1.3%，乳腺癌的風險為12.3%，但是對於BRCA1或BRCA2基因突變的女性，其終身罹患上述兩種癌症的風險顯著增加，一生患乳腺癌的風險高達80%。而且攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌患者，往往發病年齡較早（40歲之前），其發病幾率是常人的幾十倍。

生殖細胞和體細胞

關於基因突變，可能經常會看到的解釋是生殖細胞和體細胞，這兩種基因突變究竟是怎麼回事呢？我們來看圖。

生殖細胞突變就是全身所有的細胞都攜帶的突變，如上圖的第一行，由於人是有兩個BRCA的抑癌基因，如果天生就有一個突變失活了，那麼在生活中接觸環境致癌物，只要有任何一個細胞的另一個BRCA基因也失去了功能，那麼整個基於BRCA基因的抑癌功能就沒有了，容易患癌。

而所謂的體細胞突變是指部分器官的特定細胞，是後天發生的。即便是有細胞的一個基因失去了功能，另一個基因還是正常的，但同時在同一個細胞的同一個基因再次發生突變的概率會很低，這也就解釋了為何攜帶BRCA基因的人容易患乳腺癌，為何攜帶這個基因突變的乳腺癌患者發病年齡較早。

奧拉帕利這一靶向藥物的作用機理

有了上面兩個小節內容，就好容易理解奧拉帕利治療攜帶BRCA基因突變的卵巢癌、乳腺癌的作用機理了。

簡單來說，由於細胞分裂的時候必須複製一份DNA，腫瘤細胞也是如此，但是DNA複製的時候不能出現太多的錯誤，也就是太多的錯誤而不能修復則會導致細胞死亡，這個不管是正常細胞或癌細胞都是一樣的。其中有幾條途徑負責DNA的錯配修復。

如上圖所示，BRCA1/2負責重組修復，如果存在這兩個基因突變，則PARP修復途徑就很重要了，如果奧拉帕利等藥物阻斷了PARP這條路，癌細胞也就死翹翹了。2014年12月奧拉帕利成為首個獲批用於治療BRCA突變晚期卵巢癌。

奧拉帕利治療BRCA基因突變的乳腺癌

奧拉帕利申請用於BRCA突變陽性且HER2陰性的轉移性乳腺癌，這一申請是基於最近發布在《新英格蘭醫學雜誌》的OlympiAD研究。這是一項隨機，開放，多中心三期臨床研究，入組有302名患者。試驗組使用奧拉帕利（300mg片劑每日口服兩次），對照組用於「醫生選擇」的化療方案（卡培他濱、長春瑞濱、艾瑞布林）。

如上圖所示，在總生存期OS方面，奧拉帕利與標準治療組區別不明顯。但是在中位無進展生存期方面，奧拉帕利的PFS為7個月，明顯長於標準治療組的4.2個月，多出2.8個月。奧拉帕利組的治療應答率為59.9%，而標準治療組僅為28.8%，相差了一倍多。

基於上面的這些數據，奧拉帕利有望成為第一個用於BRCA突變且HER2陰性轉移性乳腺癌的靶向藥物，而這部分患者也是目前幾乎沒有使用靶向治療手段的患者，對於該葯的獲批和臨床試驗研究情況，我們也會第一時間給大家進行報道。

參考文獻

1.National Cancer Institute. Cancer Fact Sheet: Female Breast Cancer. Available at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html Last accessed October 2017

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