瑞戈非尼面面觀

拜耳公司的Regorafenib（商品名Stivarga?，學名拜萬戈，以下簡稱瑞戈非尼）是一種口服的多靶點激酶抑製劑，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其結構與索拉非尼相似。瑞戈非尼已獲批用於治療晚期結直腸癌、胃腸間質瘤和肝細胞癌。

1用法和用量

葯代動力學研究發現，瑞戈非尼平均半衰期為28h，血葯濃度達峰時間為4h。推薦服用瑞戈非尼的劑量為160mg（4*40mg），口服，1日1次，28天為1個周期，每個周期的第1-21天服藥。持續治療直至患者出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。

在每天同一時間段服用瑞戈非尼。在低脂飲食（熱量低於600卡路里，脂肪含量<30%）後服用，以溫開水送服。若前1天漏服，第2天無需補服前1天的藥量。

如果需要調整劑量，每次減量40mg（1片）；推薦的瑞戈非尼每日最低劑量為80mg。

2藥物相互作用

CYP3A4的強效誘導劑與瑞戈非尼

當瑞戈非尼與CYP3A4的強效誘導劑同時使用時，會降低瑞戈非尼的血葯濃度，增加活性代謝產物M-5的血葯濃度，另一活性代謝產物M-2的血葯濃度無變化，因此可能降低療效。

應避免瑞戈非尼與CYP3A4的強效誘導劑同時使用（如利福平， 苯妥英鈉，卡馬西平，苯巴比妥，和聖約翰草）。

CYP3A4的強效抑製劑與瑞戈非尼

當瑞戈非尼與CYP3A4的強效抑製劑同時使用時，會增加瑞戈非尼的血葯濃度，降低活性代謝產物M-2和M-5的血葯濃度，可能會增加毒性。

應避免瑞戈非尼與CYP3A4的強效抑製劑同時使用（如克拉黴素，西柚汁，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，泊沙康唑，泰利黴素，伏立康唑）

3適應症和用法

結直腸癌

瑞戈非尼獲批用於治療既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。

胃腸間質瘤

瑞戈非尼獲批用於治療既往接受過甲磺酸伊馬替尼（格列衛）及蘋果酸舒尼替尼（索坦）治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸間質瘤患者。

肝癌

瑞戈非尼獲批用於治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞肝癌。

4獲批的臨床研究

結直腸癌

CORRECT研究是一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗。來自16個國家的114個研究中心參與這項試驗，共760例經標準治療後仍然出現疾病進展的結直腸癌患者入組試驗，評估瑞戈非尼的臨床療效和安全性。研究的主要終點為總生存（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、腫瘤客觀緩解率（ORR）及安全性。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療（N=505）聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC（N=255）。在低脂早餐後（脂肪含量<30%）服用瑞戈非尼，持續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

研究結果表明，瑞戈非尼組患者的中位OS達到6.4個月，顯著長於安慰劑對照組，並且在幾乎所有亞組中均表現出同等的OS獲益，包括野生型和突變型KRAS亞組，表明瑞戈非尼的有效性與KRAS狀態無關，安全性良好。試驗首次證實瑞戈非尼在結直腸癌中能達到總生存獲益。

基於此項研究，在2012年9月瑞戈非尼獲得FDA批准，用於治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療以及抗 VEGF、 EGFR 治療（KRAS野生型）的轉移性結直腸癌。

包括中國在內的亞洲地區開展的CONCUR研究進一步表明，對於化療失敗的結直腸癌患者，瑞戈非尼可延長其總生存期（OS）達9.7個月。鑒於2項研究的充分證據，CFDA於 2017年3月正式批准瑞戈非尼上市，可以用於標準化療失敗的結直腸癌患者。

胃腸間質瘤

GRID研究是一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗，來自17 個國家的57 家醫院參加了該研究，入組了199例既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的不可手術切除的，局部晚期或轉移性胃腸間質瘤（GIST），評估瑞戈非尼的療效和安全性。研究的主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存（OS）、腫瘤客觀緩解率（ORR）及安全性。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療（N=133）聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC（N=66），持續治療直至疾病進展或患者出現不可耐受的毒性。

研究結果表明，瑞戈非尼的中位PFS為4.8個月，而安慰劑組中為0.9個月，延長了3.9個月，OS無統計學顯著性差異，安全性良好。

基於此項研究，瑞戈非尼獲得FDA批准用於治療既往接受過甲磺酸伊馬替尼（格列衛）及蘋果酸舒尼替尼（索坦）治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸間質瘤患者。

肝癌

RESOCRE研究是一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗，入組了573例既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者，評估瑞戈非尼的臨床療效和安全性。研究的主要終點為總生存（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、腫瘤客觀緩解率（ORR）及安全性。

患者隨機分配至兩組，28天為一個治療周期，在第1-21天分別接受160mg瑞戈非尼口服每天治療聯合最佳支持治療（BSC）或接受安慰劑聯合BSC，持續治療直至疾病進展或患者出現不可耐受的毒性。

研究結果表明，瑞戈非尼的中位OS為10.6個月，而安慰劑組中為7.8個月，延長了2.8個月；瑞戈非尼對肝細胞癌患者的治療益處獨立於基線AFP和c-Met蛋白表達水平，二者均與瑞戈非尼的臨床獲益不相關，安全性良好。

基於此項研究，瑞戈非尼獲得FDA批准用於治療接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者。