ESMO2017：Durvalumab橫空出世，免疫治療的一場大地震

01-30

在西班牙馬德里舉行的2017年歐洲腫瘤內科學會年會（European Society of Medical Oncology, ESMO）正在如火如荼的進行，在大會第二天的主席研討會上，PACIFIC III期臨床試驗結果正式發布，該研究同步在線發表於著名的新英格蘭醫學雜誌（NEJM）上。PACIFIC研究的橫空出世無疑是萬眾聚焦的重頭戲。

圖同步在線發表於NEJM的文章

大約1/3的NSCLC患者診斷時為局部晚期（III期），不可手術切除，一般狀態較好的III期NSCLC的標準治療方案為鉑類為基礎的同步放化療。患者接受同步放化療的中位PFS為8-10個月，5年生存率為15%。過去幾年，關於局部晚期NSCLC治療一直沒有取得重要進展，亟需新的有效的治療策略。

PACIFIC研究是第一項隨機III期臨床研究，評估免疫檢查點抑製劑用於局部晚期不可手術切除的NSCLC的療效。Durvalumab是阿斯利康公司的PD-L1單抗，可以逆轉PD-1介導的抑制性信號，增加效應T細胞的功能，恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

PACIFIC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，2:1隨機分組，接受PD-L1抑製劑Durvalumab對比安慰劑，作為維持治療用於接受了標準的含鉑方案同步放化療後，未發生疾病進展的無法手術切除的局部晚期（III期）非小細胞肺癌患者。該試驗在 26 個國家/地區的 235 個中心進行，入組 702例患者。研究的主要終點為PFS和OS，次要終點包括 PFS 率與 OS率、客觀緩解率 (ORR) 及緩解持續時間等。

圖1 PACIFIC研究設計

PACIFIC讓人印象深刻的重點數據包括：

可延長III期肺癌PFS約11個月：與標準治療相比，Durvalumab延長無疾病進展生存超過11個月（16.8個月 vs 5.6個月），降低了 48% 的疾病進展可能，顯著提高ORR，兩組分別為28.4% vs 16.0%，成為第一個對於III期NSCLC患者證明有PFS顯著獲益的免疫檢查點抑製劑，也是獲益的首個藥物。

圖2 PACIFIC研究中Durvalumab對比標準治療的PFS

各亞組的 PFS 改善呈現一致性：在預設所有亞組中，Durvalumab組均展示出一致的 PFS 改善，範圍包括研究開始時不同性別、年齡、腺癌/鱗癌、有/無吸煙史，以及不論PD-L1狀態。

圖3 Durvalumab在不同亞組人群中均具有一致的獲益

安全性較好，比安慰劑稍增加毒性：接受 Durvalumab 治療的患者與使用安慰劑的患者相比，治療相關不良事件的發生率分別為 68% 和 53%；免疫相關不良事件發生率分別為 24% 和 8%。嚴重肺炎（3/4 級）發生率分別為 3.4% 和 2.6%，因嚴重肺炎不能繼續接受治療的患者比例分別為 6.3% 和 4.3%。以上數據表明，Durvalumab 組的毒性反應輕微高於安慰劑組，嚴重毒性反應類似。

圖4 PACIFIC研究中的不良事件發生率

總結PACIFIC研究，有以下幾點值得注意：

PACIFIC研究適用人群：不可手術切除的III期NSCLC，這部分患者目前治療的標準模式是同步放化療。這部分患者接受同步放化療的中位PFS為8-10個月，5年生存率為15%，缺少有效治療手段，亟需新的有效的治療策略。
PACIFIC研究取得陽性結果的原因：放療和免疫檢查點抑製劑可能是非常好的聯合伴侶，放療可以通過誘導腫瘤微環境釋放一系列的趨化因子，促進腫瘤新抗原的釋放，上調PD-1和PD-L1的表達，此外，放療還顯示出遠隔效應。免疫檢查點抑製劑聯合放療，有協同效應，優於單純放療，且在放療開始後儘早使用免疫檢查點抑製劑效果更好。
PACIFIC 開闢免疫治療III期NSCLC先河：PACIFIC是第一個在III期局部進展，手術無法切除的NSCLC進行研究的免疫檢查點抑製劑。放化療後使用 PD-L1 抑製劑或許可以成為局部晚期不可切除的 III 期 NSCLC 患者的一個新治療選擇，期待更長的隨訪時間後獲得的 OS 數據。目前看來，免疫治療聯合放化療是最佳選擇，但給葯療程和給葯時機還需進一步探索。