膀胱癌的PD-1/PD-L1免疫療法

膀胱癌是指膀胱內的異常細胞大量增殖而不受管制形成的惡性腫瘤，最常見的膀胱癌細胞來自膀胱內面黏膜表皮，正式名稱為移行上皮細胞癌(TCC)。

最主要的危險因子是基因突變，另外吸煙、長期接觸某種染料、汽油或其他化學物質者也有較高的風險。有膀胱癌家族史的人，罹病風險是比一般人高。

在我國，2012年膀胱癌發病率為6.61/10萬，列惡性腫瘤發病率的第9位。

膀胱癌可發生於任何年齡，發病率隨年齡增長而增加，高發年齡50～70歲。男性膀胱癌發病率為女性的3～4倍。

膀胱癌的複發率很高，50%-70%的膀胱癌患者都有疾病進展或複發的經歷。而藥物研發進展緩慢也限制了該病的治療。

診斷表明，25%-30%的膀胱癌患者會出現肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），其中大約25%具有隱匿性淋巴結轉移，大約5%會出現遠處轉移尿路上皮癌（MUC）。

不幸的是，局部晚期或轉移的病人5年生存率僅為15%左右。對於接受新輔助療法的局部晚期或者轉移的病人而言，基於順鉑的化療可以帶來生存獲益。

對於局部晚期/轉移的病人來說，標準一線用藥為包括甲氨蝶呤、長春鹼、阿黴素和順鉑的聯合化療（MVAC），以及吉西他濱加順鉑的雙聯療法（GC）。

儘管基於順鉑的治療手段的客觀總體響應率（ORR）超過50%，但響應時間大約7個月，中位生存期為15個月，而且毒副作用顯著。對最初基於順鉑的治療無效或者首次化療後複發的患者再次治療效果不佳，中位生存期大約9個月。

近年來，尿路上皮腫瘤的研究中心已經從化療轉向了靶向治療。最近，美國的腫瘤基因組圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas，TCGA)針對131例化療無效的晚期MIBCs的綜合研究，發現32個基因存在高頻突變，主要集中在細胞周期、染色質調控和激酶信號通路上；此外，多個抑癌基因的缺失（CDKN2A、RB等）及癌基因的擴增（E2F3、SOX4、EGFR、CCND1等）也是誘因。

K葯

2017年5月，FDA加速批准K藥用於局部晚期或轉移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一線治療；同時批准K葯擴大適應症作為晚期膀胱癌二線療法。

值得一提的是，K葯也是針對膀胱癌二線治療中，首個總體生存率勝過化療的PD-1/PD-L1療法。

此次一線治療適應症獲批是基於Keynote-052臨床試驗，入組370名未經治療的膀胱癌患者。每3周接受200mg的K葯。結果表明，K葯的ORR達到了29%。

此次二線治療適應症獲批是基於另一項名為Keynote-045的臨床試驗，入組542名化療後進展或複發的膀胱癌患者。這些患者被隨機分為兩組，一組接受每3周200mg的K葯治療，另一組則每3周進行化療。

結果表明，K葯組和化療組中位OS分別為10.3個月和7.4個月，顯著延長生存期3個月，且死亡風險降低了27%。由於該試驗的出色成果，獨立的數據監控委員會決定提前終止試驗，以讓所有參與試驗的患者都使用K葯進行治療。這也奠定了FDA擴大適應症的基礎。

O葯

2017年2月，FDA批准O藥用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌的二線治療。該適應症獲批基於Checkmate-275研究。入組患者270人，接受O葯3mg/kg每2周1次，持續給葯直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

結果表明，ORR為19.6%，中位應答持續期為10.3個月，中位應答時間為1.9個月。

T葯

2016年5月，FDA批准T藥用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌患者二線治療。該適應症獲批基於一項IMvigor 210II期臨床研究。入組310患者，靜脈給葯1200mg/3周，直到無任何臨床獲益。

結果表明，ORR為14.8%；緩解人群中，PD-L1陽性的患者緩解率為26%； PD-L1陰性的患者緩解率僅有9.5%。因此，FDA同時批准了免疫組化Ventana PD-L1 SP142試劑盒作為臨床補充診斷。

在2017ASCO GU（泌尿腫瘤）年會上，IMvigor 210研究最新數據，所有患者ORR16%，中位OS為7.9個月。

B葯

2017年5月，FDA批准B葯（Avelumab）用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌患者二線治療。該適應症獲批基於Javelin試驗。入組患者242名，接受B葯10mg/kg，2周一次治療，結果表明ORR達到了13.3%。

I葯

2017年5月，FDA批准I葯（Durvalumab）用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌患者二線治療。該適應症獲批基於182例晚期或轉移性尿路上皮癌患者的單臂臨床研究中，既往接受了含鉑化療出現疾病進展的患者使用I葯10mg/kg每兩周一次靜脈注射治療，ORR達到了17.0%，在高PD-L1患者中ORR為26.3%，低PD-L1患者中ORR僅為4.1%。因此，FDA同時批准了免疫組化Ventana PD-L1 SP263試劑盒作為臨床補充診斷。

顯而易見的是，膀胱癌（尿路上皮癌）獲批的PD-1/PD-L1療法是目前為止最多的癌種，免疫療法在膀胱癌中顯示了良好的前景，這和膀胱癌具有較強的免疫原性、較高的PD-L1表達水平、較高的TMB是分不開的。