腫瘤科醫生帶你認識「免疫檢查點抑製劑」如何治療惡性腫瘤

2013年，在美國腫瘤學年會（業內稱為ASCO）上，被稱為「免疫檢查點抑製劑」的藥物，因其具有良好的抗腫瘤效果而大放異彩，成為了這屆年會上「最耀眼的明星」。

同年，美國的「紐約時報」和自然科學界最具權威的「Science」雜誌，不約而同地將免疫檢查點抑製劑治療惡性腫瘤評為了該年度自然科學領域「十大突破之首」。

從那時開始，惡性腫瘤的免疫治療如一股旋風，席捲了整個腫瘤治療界，大量臨床試驗如雨後春筍般迅速開展，這類藥物也很快被廣大醫生所認識，並將這種療法用於惡性腫瘤患者的治療，使得越來越多的惡性腫瘤患者從中獲益。

那麼，「免疫檢查點抑製劑」——這個集萬千寵愛於一身的「時代寵兒」，究竟是一類什麼藥物？它是如何殺傷腫瘤的？它在治療惡性腫瘤的戰場上為什麼會屢創佳績？

下面，我就帶您認識並仔細梳理一下這類明星藥物——免疫檢查點抑製劑的抗癌機制。

一、什麼叫做「免疫檢查點」？

要想明白什麼是「免疫檢查點抑製劑」，首先要了解什麼是「免疫檢查點」。其實，「免疫檢查點」是從英文「Immune Checkpoint」直接翻譯過來的，這種中文翻譯，並不能被大多數人所理解，因為即使是醫生，第一次看到這個名詞，也會對這個所謂的「免疫檢查點」一頭霧水，不知所云。當年，我在第一次接觸這個概念時，就是這種情況。

後來，經過不斷深入了解，我才發現這個「免疫檢查點」，其實是腫瘤逃避我們身體對它的攻擊的關鍵點。

我們身體內的免疫系統在應對腫瘤這個「異己分子」時，一經發現就會調兵遣將，主動出擊，力爭將腫瘤連根拔起，做到除惡務盡。而腫瘤——這股狡猾的惡勢力，則會想盡一切辦法，盡其所能逃避我們身體的免疫系統對它的攻擊，不惜一切代價，想方設法在我們的體內生根發芽，開花結果。

在這場你爭我奪的激烈爭鬥中，腫瘤細胞會在幾個關鍵環節上應對我們身體免疫系統的攻擊，這些關鍵環節就叫做「免疫檢查點」。所以說，「免疫檢查點」其實表述成「免疫關鍵點」似乎更為準確，便於理解。

二、我們身體的免疫系統是如何清除腫瘤細胞的？

其實，我們可以把我們身體免疫系統清除惡性腫瘤看作「國防軍」與「侵略者」的一場戰爭。「侵略者」一旦入侵，這場戰爭就會隨之拉開帷幕。

這個時候，腫瘤細胞在我們身體的某個器官開始快速分裂、生長，如同「侵略者」一樣，不斷侵蝕它周圍的正常組織。於是，腫瘤周圍的組織會釋放出一些炎症因子，引導一種叫做樹突狀細胞（DC細胞）的免疫細胞聚集到腫瘤周圍。

這個過程就好比人民群眾發現了入侵者，會向政府報告情況，於是指揮部會派出一部分「偵察兵」去偵察敵情，搜集情報。DC細胞，就扮演了「偵察兵」的角色。

DC細胞到達腫瘤以後，會將腫瘤細胞釋放的一種叫做「腫瘤抗原」的物質帶回到淋巴結，這就如同偵察兵把「敵人」的外貌特徵、火力配備等情報帶回到軍營，而這裡所說的淋巴結，就是「軍營」。

DC細胞攜帶腫瘤抗原到達淋巴結以後，會把腫瘤相關信息傳遞給聚集在這裡的幼稚T淋巴細胞，使幼稚T淋巴細胞分化成能夠識別腫瘤細胞並對其進行攻擊的成熟T淋巴細胞。這個過程，就如同「偵察兵」把敵人情況帶回軍營後，指揮部開始招兵買馬，訓練新兵，把新兵、「娃娃兵」訓練成能征善戰的「特種兵」，這批「特種兵」就是成熟的T淋巴細胞。

「特種兵」成熟T淋巴細胞通過血液循環源源不斷地到達腫瘤周圍，根據之前掌握的「情報」，把腫瘤細胞一一識別，並對腫瘤細胞發動毀滅性攻擊。「入侵者」被消滅，天下再次太平。

三、狡猾的腫瘤細胞如何逃避身體的免疫攻擊？

上面所說的免疫系統攻擊腫瘤細胞的過程，是一種理想狀態，我們稱之為腫瘤的免疫循環。但是，我們所面對的敵人——惡性腫瘤，十分強大也異常狡猾。它們會採取各種各樣的措施，逃脫免疫系統對它們的攻擊，通過「免疫逃避」機制，達到在身體里「發展壯大」，並最終把整個身體完全摧毀的目的。

就目前研究來看，腫瘤細胞通常會從以下幾個環節入手，逃避免疫攻擊。這些環節，就是免疫檢查點（即腫瘤細胞逃避免疫攻擊的關鍵點）。

下面，我們看一下這些免疫檢查點都有哪些：

在「偵察兵」DC細胞偵察敵情的階段，一部分腫瘤細胞可以釋放一類物質，使DC細胞無法攝取腫瘤抗原或者使DC細胞失去功能。（即「偵察兵」被消滅）

倖存的DC細胞在返回「軍營」的階段，腫瘤細胞會釋放另一類物質，使得DC細胞無法回到淋巴結。（即偵察兵「迷路」了）

那些找到大本營的DC細胞到達淋巴結後，無法把腫瘤信息傳遞給幼稚T淋巴細胞，使幼稚T淋巴細胞無法活化成為成熟T淋巴細胞。（「娃娃兵」無法訓練成「特種兵」）

即使幼稚T淋巴細胞被活化，T淋巴細胞也無法找到腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞逍遙法外。（「特種兵」找不到敵人，無仗可打）

通過以上幾個環節，腫瘤細胞可以順利逃脫免疫系統對自身的攻擊，從而越聚越多，不斷蠶食我們的身體……

四、「免疫檢查點抑製劑」是如何治療惡性腫瘤的？

有了之前對「免疫檢查點」的認識，我們就不再難理解「免疫檢查點抑製劑」的抗腫瘤機制了。這類藥物，主要針對的就是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的幾個關鍵環節，通過對這些環節的阻斷，使得我們體內的免疫細胞可以大量地增殖活化，並且順利準確地找到腫瘤細胞，對腫瘤細胞進行精確地「殲滅」。

目前來看，「免疫檢查點抑製劑」最常見的是兩大類，一類叫做」CTLA-4」抑製劑，另一類就是大名鼎鼎的」PD-1/PD-L1」抑製劑。這些抑製劑，都是科學家們人工製造出來的蛋白質，這些蛋白質一經進入體內，就可以迅速地與存在於我們體內的另一些蛋白質（這些蛋白質有的存在在免疫細胞上，有的存在在腫瘤細胞上）相結合，從而使免疫細胞具有了殺滅腫瘤細胞或者識別腫瘤細胞的能力。

先說說」CTLA-4」抑製劑。

之前已經說過，在腫瘤的免疫逃避機制中，其中的一個環節是DC細胞在淋巴結中無法將腫瘤信息傳遞給幼稚T淋巴細胞，使得幼稚T淋巴細胞無法活化成為成熟T淋巴細胞階段。這裡面最主要的原因在於一種叫做CTLA-4的蛋白質的存在。

這種蛋白質位於幼稚T淋巴細胞的表面，它一旦發揮功能，就阻礙了攜帶有腫瘤信息的DC細胞刺激幼稚T淋巴細胞的活化，換句話說，在蛋白質CTLA-4存在的條件下，我們身體里產生的能夠殺傷腫瘤的「特種兵」的數量會大大下降，使我們沒有足夠的「兵力」應對腫瘤細胞的侵襲。而」CTLA-4」抑製劑一旦與CTLA-4相結合，幼稚的T淋巴細胞就會大量轉化為可以殺滅腫瘤的成熟T淋巴細胞，於是，殺滅腫瘤細胞的「兵力」大大加強。

接下來再談談」PD-1/PD-L1」抑製劑。

這類抑製劑是目前來看治療惡性腫瘤最具前景的免疫治療藥物，如果細分的話，可以分為」PD-1」抑製劑（即我們常說的」O」葯、」K」葯）和」PD-L1」抑製劑。它們雖然是兩種藥物，但是抗腫瘤的機制基本相同，因此我在這裡放在一起進行介紹。

腫瘤細胞逃避免疫攻擊最為關鍵的一個環節，就是腫瘤細胞通過「化妝」，讓活化的T淋巴細胞無法識別。就好比「敵人」藏身於茫茫人海中，以至於「特種兵」們找不到攻擊的對象。這裡面PD-1、PD-L1這兩種蛋白質起到了關鍵性作用。PD-1和PD-L1分別位於活化的T淋巴細胞和腫瘤細胞表面，二者一旦結合，特種兵成熟T淋巴細胞就會把腫瘤細胞當成「朋友」來看待，而不對其進行攻擊。

「PD-1」抑製劑或」PD-L1」抑製劑進入身體以後，可以與PD-1或PD-L1相結合，這樣就阻止了PD-1和PD-L1的結合，從而使腫瘤細胞現出了原形，無法逃脫「特種兵」的追殺。

從以上的描述我們不難看出，「免疫檢查點抑製劑」這類藥物，與傳統的抗腫瘤藥物有著本質的不同，它們並不是以腫瘤細胞為目標直接對其進行殺傷，而是以調節我們自身的免疫功能為目的，通過改變免疫細胞與腫瘤細胞的固有聯繫，改變腫瘤細胞的微環境，激發出免疫細胞攻擊腫瘤的巨大潛能，藉助自身免疫細胞來殺滅腫瘤，從而達到治療腫瘤的最終目標。

這種免疫治療方法，與傳統治療相比，由於不針對正常組織細胞進行殺傷，因此毒副作用有了大幅度的降低（主要副作用為免疫相關的副作用，抗癌醫生將在以後的撰文中進行介紹），治療腫瘤的療效有了很大提升，成為了目前腫瘤治療領域的一股不可或缺的新生力量。

目前，醫學專家們對「免疫檢查點抑製劑」治療各類惡性腫瘤的經驗越來越豐富，更多的腫瘤病種納入到了免疫治療的範疇。同時，醫學專家們還在不斷探索其他腫瘤治療方式與免疫治療的聯合應用模式，力爭進一步提高惡性腫瘤的治療療效。

自從人類發明了「免疫檢查點抑製劑」，惡性腫瘤的治療已經走在了正確的道路上，相信今後會有越來越多的惡性腫瘤患者從免疫治療中獲益，這種免疫治療方法，會挽救更多患者的生命。

2017年11月

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