加州幹細胞研究項目前途未卜

前言：

今年3月28日，《自然》雜誌（Nature）報道了日本科學家的工作：一位 60多歲的男性黃斑變性患者，接受了異體來源的誘導性多能幹細胞（iPSC）治療，病情得到緩解。與自體幹細胞治療不同，這是世界首例異體來源的幹細胞治療案例，其成功將大大推進現有的幹細胞庫建設及臨床研究。同樣，幹細胞研究實力強勁的美國，又是一個怎樣的發展歷程，對我們有哪些啟示？或許我們可以從加州的幹細胞研究歷程一窺全豹。

撰文丨魏玉保（鄭州大學人民醫院生殖醫學學者）

責編丨徐 可

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2004年，美國加州州議會的一項議案改變了世界生物醫學的研究格局。州議會表決通過了30億美元的幹細胞研究預算（71號議案），用以資助胚胎幹細胞研究。同年，加州再生醫學研究所（CIRM）成立，其監事會由29名科學家、患者代表、商業領袖組成。大批的生物學家來到加州從事研究工作。當時，民眾對這些研究項目充滿了期待：藉助幹細胞研究，科學家或許可以很快找到治療帕金森症或脊柱損傷的良藥。現在，這些研究經費面臨用完，但治病的良藥還沒有出現，加州是否還會繼續投入大批經費來支持幹細胞研究？

若不繼續資助，那麼數以百計的實驗室將面臨關閉，也會使得潛在的治療方法在研發出來前擱淺。「這是一個大家廣泛關注的問題」， CIRM董事會主席喬納森·托馬斯（Jonathan Thomas）說道。

CIRM是世界最大的幹細胞研究體，在加州建立了12個世界一流的研究中心，3個幹細胞臨床實驗中心；更多的是與加州各個大學、研究所合作開展幹細胞研究。從2006年開始，CIRM共資助了130餘位實驗室負責人的878項研究項目，創造了數千個科研崗位，培養了2400餘名研究生，發表了1700餘篇論文，推出了27項幹細胞臨床研究。

?CIRM臨床實驗項目的病患參與度逐年提高：是最初的三倍。相應地項目用時縮短至原來的1/3。來源CIRM

目前，CIRM最後的6.5億美元經費即將用完。由於預期的產出較少，尋求州一級的公共財政支持幾無可能。研究所的高層正在尋求公益支持，以便這些研究項目能夠推進到2020年。無論CIRM資助的那些研發最終有多少走向臨床，在項目經費管理上都有不少可圈可點的地方。它有四個架構組成：ICOC（獨立的監事會，由病患代表、專家、產業界人士組成）, GWA（經費項目組，由專家組成），CAPS（臨床實驗委員會，由領域專家、外審專家、病患代表組成）, CFAOC（財務審計委員會，由州議會議長領銜的財務專家組成）。CIRM建立了一套新的科研資助機制，適用於傳統的公立資助方式所不願資助的前沿性研究。

幹細胞研究夢想之地

2004年，議員們看到了幹細胞研究的契機，支持幹細胞研究的加州71號議案得以通過。CIRM的成立極大地推進了幹細胞研究。這是對小布希政府限制胚胎幹細胞研究的一種平衡和博弈。在CIRM成立之前，由於小布希政府的胚胎幹細胞政策，大家比較關心的問題是美國能不能進行胚胎幹細胞研究。CIRM成立之後，這一領域的科學家鬆了一口氣。其它的一些州也突破了政策禁錮，呼應加州的政策和研發態勢。目前美國仍然有26個州限制胚胎幹細胞研究。

從2006年開始，CIRM共資助了超過750項幹細胞研究項目，使人們看到了誘人的臨床應用前景。這些研究項目涉及醫學的各個領域，從代謝性疾病到感染性疾病，從重症肌無力到白血病都有相應的研究項目。研究中使用的幹細胞系既有誘導性多能幹細胞（iPSC），間充質幹細胞（MSC）和胚胎幹細胞（ESC），也有相關的化學小分子。目前CIRM幹細胞庫中有1200餘株幹細胞系。

今年3月文獻報道了其中一項臨床項目：10例嚴重綜合免疫缺陷症（SCID）患兒中的9例，經過幹細胞治療後，目前已經正常生活了8年（K. L. Shaw et al. J. Clin. Invest. 2017）。嚴重綜合免疫缺陷症，又稱「氣罩孩兒病」，源於患病的孩子免疫力極低，只能生活在無菌的罩子內，以隔絕空氣中的病菌及其它微生物。幹細胞治療後，他們不需要再注射昂貴的生物製劑藥品，可以正常地在戶外玩耍，能扛過感冒和一般的病菌感染。

?E. P. Vaccaro, 獲得治癒的9名SCID患者之一。

來源：CIRM

CIRM建設了一系列科研基礎設施，用於衰老和再生醫學研究。當時涉足這一領域的受資助者，不少都是學術新手。他們在小布希政府的幹細胞政策限制下沒有機會，幸好還有對這一研究領域開放的加州。小布希政府的幹細胞政策在2009年有所鬆動，不過對於學術新手來說，沒有前期研究結果，也很難申請到NIH的科研經費，而加州的經費相對容易申請。

為了孵化一些臨床項目，目前CIRM與北卡羅來納州的QuintilesIMS公司合作。CIRM高層希望此舉能夠在2020年前培育出40個新的幹細胞治療項目。

鮑勃·克萊恩（Bob Klein），是一名地產商，也是71號議案的推動者和CIRM的創立人，他一直在為募集可持續的科研經費想辦法。他發起了一個倡議組織——Americans for Cures，這個組織的核心工作是推動加州州政府審批50億美元的幹細胞研究經費預算。

克萊恩希望加州民眾能夠保持理性，支持科學研究，尤其是在當前特朗普政府大筆削減NIH（美國國立衛生研究院）醫學研究經費的情況下。克萊恩說，他將發起民意調查，如果超過7成的受訪者支持對幹細胞研究撥款，則將會進一步推動加州政府批准預算的倡議活動，但若民眾對科研的支持較弱，他會等到2020年總統大選期間再做推動。

除了州財政經費，CIRM高層也在尋求其它來源的經費。「我們研究成果的利益不會被大製藥公司和風投資本所攫取」；之前喬納森曾被質詢，源於有人指控他從慈善基金會和富豪那裡募集研究經費。

CIRM項目不乏反對者，倡議組織Consumer Watchdog 負責監督幹細胞研究工作的約翰·辛普森（John Simpson）就反對向CIRM繼續投入。「我們感謝科學方面的進展，但預算批准的過程有瑕疵」。Simpson反對這種通過發行公共債券向研究項目投資的方式，因為他認為這將使得州政府失去對科研經費預算的控制。

CIRM的監管也出過一些問題。2012年，美國醫學研究所發現，一些評議CIRM項目的科學家存在利益衝突而沒有避嫌。因此，CIRM完善了申請程序，但公眾對此不太滿意。作為監管CIRM資金動向的加州州議員，吉姆·洛特（Jim Lott）對此也不太滿意。他認為CIRM的資助策略缺乏戰略性，「人們認為若CIRM的研究方向若能聚焦一點，就會有一些診療方法更早地問世」。

科學家認為民意善變。僅僅過了十年，公眾對醫學研究成果的期望就變得越來越不現實了，以為馬上可以找到治病良藥，這不符合藥物研發的節奏。「如果加州民眾認為CIRM沒有達到預期的研究目標，這對於加州而言將是一場災難」，美國巴克（Buck）衰老研究所所長埃里克·威爾丁（Eric Verdin）說道，「CIRM已經為幹細胞治療打下基礎，並吸引了全世界的科學家前來，現在你不可能一下子就中止對他們的資助」。

CIRM現任CEO 蘭道爾·米爾斯（C. Randal Mills）對CIRM的項目運作比較樂觀，他在去年推出了「CIRM 2.0」，旨在強化臨床應用研究，推進前期的基礎研究成果變成可用的治療手段。CIRM 2.0是一個2016-2020的五年規劃，包括六大舉措：

（1）研發出50項候選藥物；

（2）研發業績要增長50%；

（3）推行更精細化的研發管理模式；

（4）使臨床實驗耗時降低50%；

（5）新推出50項可靠的臨床實驗；

（6）使臨床實驗與醫藥產業對接率增加50%。

「如果沒有iPhone 1, 2, 3, 就沒有iPhone4；隨著持續的研發，蘋果公司的iPhone產品線已經到了iPhone 7。同樣，幹細胞療法也是一個持續研發的過程，納稅人和患者都在等待可靠有效的療法出現」，米爾斯說，「我們的研究要緩解人類的病痛，這是我們各方面工作的出發點。我希望CIRM不負眾望，在美國醫學史上留下濃重的一筆。」

參考文獻：

1. Amy Maxmen. California』s $3-billion bet on stem cells faces final test. Nature. 544, 401–402. 26 April 2017

2. 2016 annual report 2016 Annual Report

3. CIRM. All CIRM Grants All CIRM Grants

製版編輯：李 赫丨

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