肝癌新葯終於取得突破，這6點應該了解

文| 菠蘿

肝癌是個「窮人癌」，全世界一半以上的患者都在中國。

肝癌也是個麻煩的傢伙，治療的藥物非常有限。即使最常用的索拉菲尼，也是矮子裡面充高人，效果其實一般。但在過去一周之內，這些患者接連收到兩條真正的好消息：

1：靶向藥物Stivarga被批准上市用於治療肝癌。Stivarga基本可以看作索拉菲尼的升級版，都是多靶點的激酶抑製劑。這是近十年來首個被FDA批准的肝癌新葯，也是第一個臨床證明對索拉菲尼耐葯肝癌患者有效的新葯。

2：免疫藥物PD1抑製劑Opdivo在肝癌2期臨床試驗中表現不錯，數據發表在著名的《柳葉刀》上。目前藥物已經進入大規模3期臨床試驗，不出意外的話，上市只是時間問題。

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今天主要展開聊聊很多人關心的免疫治療。

PD1抑製劑治療肝癌效果如何？

臨床試驗中，20%的患者腫瘤顯著縮小，45%的患者腫瘤沒有長大，加起來，有~65%患者的疾病得到控制。

首先，「20%腫瘤顯著縮小」這個結果，看著不咋的，但對於肝癌這種死亡率高，沒有什麼好葯的疾病來說，是非常好的結果了。大家可能不知道，現在肝癌標準治療藥物索拉菲尼，當年臨床試驗的時候，只有2%-7%的患者腫瘤縮小！

從2-7%到20%，絕對是個質的飛躍。

何況，參與臨床試驗的患者很多已經接受過其它療法，身體狀態包括免疫系統並不是最佳。如果用於免疫系統狀態更好的患者，或者使用組合療法，效果或許還能更好。

PD1抑製劑對肝炎病毒陽性患者有效么？

有效！

由於中國肝癌患者中，絕大多數是肝炎病毒攜帶者，這個答案非常重要。

這次臨床試驗中，專門同時挑選了三類患者：乙肝病毒攜帶者，丙肝病毒攜帶者，無肝炎病毒患者。

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從最後的結果來看，這三組沒有顯著差別。看起來乙肝病毒攜帶者的效果比整體略差（縮小率14% vs 20%，控制率55% vs 64%），是否真是如此，還需要後續大型臨床試驗證實。

不僅療效不太受影響，這次試驗更大的意義，是證明安全性也不受影響。

由於病毒和免疫系統之間關係也很複雜，因此科學家一直擔心通過激活免疫系統治療癌症，會在肝炎病毒攜帶者身上引起意想不到的副作用，比如過度的免疫反應，或者本來潛伏的病毒突然爆發甚至突變。

正因為如此，以往所有的PD1免疫療法試驗，都拒絕接受攜帶肝炎病毒的患者。據我所知，這是第一次公布病毒攜帶者接受免疫療法的數據。

還好，臨床試驗證明了，PD1抑製劑對於乙肝和丙肝病毒攜帶者來說，整體依然是安全的，並沒有出現意外毒副作用。

一個好葯，安全，有效，缺一不可。這讓很多人鬆一口氣。

接受過索拉菲尼治療的患者可以用免疫療法么？

可以。

這次試驗中，57位接受過索拉菲尼治療並耐葯的患者中，腫瘤縮小的比例21%，沒有接受過索拉菲尼治療的患者，這個數值是23%，幾乎一模一樣。

從疾病控制率（腫瘤縮小+腫瘤不變）來說，治療過的患者是61%，沒治療過的患者是75%，看起來有差別，但由於患者數量比較少，這並沒有統計學上的差異（75%和61%之間，只差了7位患者）。

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總而言之，這次的結果證明索拉菲尼耐葯後，依然可以嘗試PD1免疫療法。

（本次試驗各組患者的療效總結）

應該先用免疫療法，還是先用化療和靶向藥物？

這是個價值幾十億美金問題。

從公司後續臨床試驗設計來看，PD1藥物的目標是成為肝癌治療一線藥物，給所有新診斷患者使用。

從商業上來講，這非常合理，因為越早使用，患者數量最大，銷量也會最大。

但站在科學角度，一上來就用免疫藥物，並不見得一定是最優選擇。

目前對於免疫療法應該什麼時候用最好，科學上依然存在很強的爭議。

nn

我以前就寫過，化療，放療，靶向藥物，都會對免疫系統產生複雜的影響，先使用這些療法，或許能幫助免疫治療。

事實上，多種癌症的臨床試驗數據都顯示，把PD1藥物用於二線治療（先化療）的時候，整體響應率比用於一線治療要高。

這裡面的具體原因還不清楚。有一個理論是說先用化療葯殺死癌細胞，能釋放癌細胞里的抗原，幫助免疫系統識別腫瘤，因此後續再用免疫藥物，效果會更好。

這次肝癌的臨床結果也有一個很有趣的事兒：接受過索拉菲尼，並且耐葯的患者中，罕見地出現了2個完全響應者，也就是腫瘤消失不見。沒有接受過索拉菲尼的組裡面沒有這樣的情況。

這是巧合？還是提前使用索拉菲尼能幫助免疫療法？值得研究。

後續最值得研究的問題是什麼？

我認為有倆：

1：找到對PD1藥物響應最好的那20%患者。

2：開發出能更好幫助剩下80%患者的新葯。

所有的抗癌新葯，包括免疫藥物都很貴，因此無論對社會還是個人，「精準用藥」都有巨大的價值。如果有效，再貴都值得想辦法。如果無效，再便宜都是浪費。

nn

相對於很多靶向藥物，目前免疫療法還非常不精準，很多嘗試的患者其實並沒有從中受益。這次臨床試驗嘗試了用PD-L1的表達量作為標記物，但看來效果並不理想。

如何找到更準確的預測標記物，把錢花在刀刃上，是所有科學家努力的方向。隨著臨床試驗越來越多，真實患者上的研究數據越來越多，相信早晚會有突破的。

對於剩下的80%患者，單獨使用PD1藥物不是最佳選擇，這就需要開發新葯，或者開發新的組合療法。

這次試驗的局限是什麼？

1：這是一個早期試驗，患者數目還比較少，因此20%這個比例還需要在更多臨床試驗來證明。剛才說了，這次看起來乙肝病毒攜帶者的效果比整體略差。由於中國多數患者是乙肝病毒攜帶者，通過後續大型臨床試驗獲取準確數據非常重要。

2：缺乏對照組。這次並沒有進行隨機對照，雖然對比歷史數據，這次的結果無異是好的，但誰也不敢100%保證這次參加試驗的患者不是天然「骨骼清奇」，存活時間本來就更長。要嚴格說明PD1免疫療法對肝癌的效果，必須進行隨機對照雙盲試驗。

目前，3期臨床試驗正在進行（編號：NCT02576509），我查了下資料庫，發現已經停止招募了，說明很可能需要的患者數目已經夠了，正在追蹤和統計數據中。

一起期待好消息吧！

(本文首發於個人微信號「菠蘿因子"checkpoint_1)

參考文獻：

1：Nivolumab inpatients with advanced hepatocellularncarcinoma (CheckMate 040): an open-label,non-comparative, phase 1/2 dosenescalation and expansion trial. Lancet. 2017Apr 20.

2：Sorafenib inAdvanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl JnMed 2008; 359:378-390