監管補位始有未來：中國的幹細胞和再生醫學研究 | NSR論壇

?基因編輯引發討論

前言：

對全球的幹細胞研究者來說，2015年是跌宕起伏的一年。2015年4月，中山大學生物學家黃軍就發表了首次利用CRISPR-Cas9編輯人類胚胎基因的論文，引發全球爭議。西方媒體以此認為中國的科學研究缺乏倫理標準。接下來的討論在去年12月的華盛頓峰會達到高潮，在一定程度上緩和了對該研究的擔憂，同時英國和瑞典也提出或批准了類似的研究。令人意外的是，曾對黃軍就的這一研究發表相當多報道的《自然》雜誌(Nature) 將黃軍就列為2015年影響世界的10位科學家之一。

在《國家科學評論》(National Science Review) 執行副主編蒲慕明主持的一次論壇上，幹細胞和生命倫理研究人員交流了他們對去年基因編輯爭議的看法，討論了為什麼中國應該規範監管流程，並展望了中國幹細胞研究和再生醫學的未來。

撰文 | Jane Qiu

翻譯 | 郭龍華

校譯 | 陶夢縈

責編 | 陳曉雪

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裴端卿：幹細胞研究者，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院院長

翟曉梅：生命倫理學學者，中國醫學科學院、北京協和醫學院生命倫理學研 究中心執行主任

周 琪：幹細胞研究者，中國科學院動物研究所副所長

朱劍虹：神經幹細胞研究者，復旦大學神經外科研究所副所長

蒲慕明（主持人）：神經生物學家，中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所所長

中國基因編輯研究：從聲名狼藉到卓有聲譽

?蒲慕明，神經生物學家，中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所所長

蒲慕明：去年，中國在人胚胎幹細胞中進行基因編輯的研究引起了全球爭議，最初的反應非常負面，中國官方對此是什麼態度？

翟曉梅：中國的幾個政府部門諮詢了相關專家，包括生命倫理學家，並召開了緊急會議討論這個問題。作為基礎性的研究，我們不認為黃的研究有違國際學界共同遵守的倫理學準則。雖然由於脫靶率太高，該技術用於臨床還很不成熟。非常遺憾的是，西方對中國的情況有很深的誤解。許多西方媒體和科學研究人員對中國的真正情況並不了解，或者可能不想去了解。

蒲慕明：裴端卿和周琪作為中科院的代表參加了華盛頓峰會。會上情況如何？

裴端卿：峰會在多個方面都是很成功的。在我們看來，會議發出了積極的訊息。由於一開始的媒體報道全是批評，我們自然非常緊張。在峰會上，包括之前的預備會議，大會組織者和委員會成員意識到討論可能會受到黃軍就研究的干擾，但他們成功把討論集中在人類基因編輯的更廣泛議題上，從基礎研究到倫理問題。

在峰會期間，我和周琪向委員會清晰地闡述了該項研究的背景，以及中國對此類研究的監管流程。基於這些討論，委員會認為早期的媒體反應或許有點過激。更有積極意義的是，他們了解到中國對體外受精有嚴格監管，對幹細胞研究也有適當的監管措施，雖然執行力度需要加強。

蒲慕明：這非常鼓舞人心。早期的負面媒體報道在一定程度上是因為不同的文化背景，以及媒體對中國的情況缺乏了解。我們需要更多的接觸和交流。

周 琪：在峰會上，我們提議對基因編輯建立合理的監管措施，尤其是在臨床應用方面。黃軍就的論文事件從某種程度上提高了大家對基因編輯技術的興趣，同時也促進了對該類研究的監管。中國在監管方面的努力一直落後於研究本身。去年12月，《自然》雜誌將黃軍就評選為2015年度改變社會的10大科學家之一，這在國際社會上是很重要的認可。我希望黃的團隊能夠從最初的負面反饋中走出來，繼續做出優秀的成績。

蒲慕明：峰會的核心結論是什麼？

周 琪：峰會的最終聲明對在人類體細胞和生殖細胞中使用基因編輯技術（包括CRISPR）作了清晰區分，因為生殖細胞中的編輯會遺傳給下一代。目前關於人類生殖系基因編輯的要求是可以利用人早期胚胎和生殖細胞的基因編輯開展一定的基礎研究，但是編輯的胚胎不能移植，不能用於產生下一代，不能應用於臨床。因此，黃的研究以及在北京，上海和山東等地的類似研究都是可以進行的。

裴端卿：在將於今年晚些時候發布的一份報告中，美國國家科學院和醫學院的一個研究小組會推出關於人類基因編輯的詳細指導方針。我也是該研究小組的成員。從我自己準備參加峰會到後續的研究經歷來看，我相信中國科學家會繼續參與到這一議題的討論中。

蒲慕明：華盛頓聲明很重要，應該可以停止將該技術過早用於臨床。在動物實驗方面有沒有什麼限制，尤其是非人靈長類動物？

裴端卿：峰會沒有太多討論在非人靈長類動物中的應用，因為我們的重點是該技術在人類中的應用。上述研究小組可能會在報告中簡單涉及。另一項研究也會對此問題進行更深入的探討。

幹細胞研究的臨床應用

?周琪，幹細胞研究者，中國科學院動物研究所副所長

蒲慕明：中國在幹細胞研究的臨床應用方面有什麼新進展？

朱劍虹：最近幾年有很顯著的進展。舉例來說，中科院的一項研究把幹細胞和組織工程技術相結合，成功修復了子宮內壁的肌肉細胞。這讓子宮內壁受損的病人也可以懷孕生育。在復旦大學華山醫院，我們在利用視網膜幹細胞治療視神經損傷上也取得了令人鼓舞的進展。另外是重慶第三軍醫大學的一項研究。利用人胚胎幹細胞分化為視網膜色素上皮細胞，在臨床用來治療黃斑變性取得療效，沒有產生不好的副作用，也沒有病人因此長腫瘤。這一治療的成功是基於一系列綜合研究：從基礎研究到小型動物研究，再到大型動物研究。所有的研究都符合倫理標準。

周 琪：中科院的另一個課題組還在治療脊髓損傷方面取得了一些成功。研究人員使用一個微小的生物材料裝備來分泌促進神經再生的生長因子。這項研究的成功是基於大量老鼠和300多隻狗的臨床前實驗。雖然該項研究中沒有使用幹細胞，但這是一個很重要的方向。目前數個課題組都在嘗試通過幹細胞移植來達到脊髓的修復和再生。

朱劍虹：在中國，幹細胞的臨床試驗顯著增加。這些實驗都是隨機、雙盲的，符合臨床試驗的標準。比如，在去年夏天發表於《英國醫學期刊》(British Medical Journal)的一項中國研究中，研究人員進行了隨機、雙盲、多中心的臨床試驗，取得了很好的結果。

周 琪：上述第三軍醫大學研究使用的細胞是中科院提供的。這是中國在幹細胞轉化醫學方面的少數成功案例之一。如果單用發表的文章數量來衡量，中科院在幹細胞領域顯然是處於領先地位的。現在的關鍵問題是如何將基礎研究成果轉化為臨床治療優勢。我們需要更多具有前瞻性的戰略部署和前沿開發。隨大流不是推進創新的途徑。

朱劍虹：轉化醫學還有一個有前景的方向是將幹細胞核移植技術用於預防遺傳性線粒體疾病。我們課題組於2014年在《細胞》(Cell) 雜誌發表了一篇論文，闡明了極體（polar body)作為核基因組來源用於移植的潛力。極體含有極少線粒體，但有和卵細胞一樣的遺傳物質，因此極體基因組移植技術可用於預防遺傳性線粒體疾病。該技術還可以和美國科學家發明的紡錘體移植技術(spindle-transfer technique)並用，進一步提高了卵細胞的使用效率。

中國幹細胞研究和再生醫學的好時機

?裴端卿，幹細胞研究者，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院院長

蒲慕明：中國的幹細胞研究和再生醫學的前景如何？

周 琪：對我們來說，現在是關鍵時刻。去年，政府發布了針對幹細胞相關產品和幹細胞治療的指導方針和監管措施。現在我們可以繼續推進臨床試驗，同時保持較高的倫理和監管標準。在十三五計劃中（2016年-2020年），幹細胞研究和再生醫學屬於國家重點支持的科研項目。我們的重點依然是基礎研究，但是轉化醫學也有涉及，很可能是神經系統疾病治療領域。

一個重要的問題是政府部門對科研大方向的支持。在中國，許多科學家還聚焦在成體幹細胞研究上，但是最有前景的方向可能是多能幹細胞，包括誘導多能幹細胞。中國的科研群體應該在核心科研方向上達成共識，比如說確定胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞的臨床應用誰更重要，因為這會決定科研基金的走向。只有這樣，我們才能把科研資源投向最有前景的領域。

朱劍虹：我同意共識和整合的重要性。這在國家層面尤其重要，因為我們不希望在領導做行政決策的時候讓他們感到困惑。但同時，我們也應該重視多元化，鼓勵不同的觀點。這對任何一個科研領域的健康發展都很重要。

周 琪：從資金支持的角度來講，不同部門支持的課題可能互相重疊，或者互相競爭，這在中國的各個研究領域都是個大問題。例如不同科研管理機構在基因編輯問題上意見不一致，向中央提交至少五份不同的申請報告，這會導致混亂，也不利於科研產出。不管是對中央政府，還是對國際社會，我們都需要共識。

翟曉梅：我覺得不同的部門應該有所區別，因為他們有不同的側重點和角度。比如說，中科院主要關心基礎研究，而衛生部更關心臨床應用。一個核心問題是，幹細胞研究是由不同部門管理下的各大學、研究機構、醫院和公司共同進行的。如果有一個專門管理所有幹細胞研究相關問題的國家層面的部門對相關研究和臨床應用進行協調監管，可能會更為合理。

蒲慕明：我同意。幹細胞研究和再生醫學領域迫切需要這樣一個部門來協調，監管各方的努力。我也同意周琪的觀點，我們需要在應該集中力量的戰略層面達成更多共識，尤其是在習近平主席領導起草的2030年的15年計劃中達成更多共識。我們需要想大一點，想遠一點。幹細胞在治療神經性疾病方面有巨大前景，但我們需要把基礎研究做紮實，創建出能夠向臨床應用轉移的好的動物模型。

裴端卿：我想要強調一點，幹細胞研究作為一個學科還處於早期階段，還面臨著很多未知。過早進入臨床試驗可能會適得其反。這是長期的努力，我們要有更多耐心。我覺得公眾對幹細胞治療的期望太高，可能無法理解科研過程的漫長和艱難。我們需要提高公眾對這一問題的認識。同時，我們在決定核心研究問題的過程中要試著不被這些期望所影響。

朱劍虹：我們應該認識到，國家衛計委新制定的規範及指導方針和國家幹細胞重點項目會給中國幹細胞研究帶來新的動力。相比之下，西方目前遇到了誘導幹細胞出現遺傳突變等障礙。我們應該加快走自己道路的步伐，在技術成熟時開展臨床試驗。我同意周琪的觀點。我們應該把精力放在多能幹細胞上，比如說胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞。這些細胞可以大規模培養，並且可以用於治療各種疾病。

蒲慕明：我們應當如何推進多能幹細胞在中國的研發？

裴端卿：中國已經在誘導幹細胞和重編程領域取得重要的進展，並且為未來的幹細胞研究確立了創新框架。下一個挑戰是如何將這些技術和知識轉化為治療人類疾病的手段。大的動物模型，尤其是非人靈長類動物，對臨床試驗至關重要。我們應該大膽去嘗試新的方向。幹細胞在神經系統應用上遇到的一個挑戰是神經系統的極端複雜性，因為神經系統有多種細胞類型。我們雖然能夠將多能幹細胞分化成表達某些神經標記的細胞類型，但這些細胞具體是什麼，它們具體有什麼功能還是未知的。神經性疾病本身也有很多的未知需要探索。所以我覺得我們離臨床應用還很遠。

非人靈長類動物實驗是重要工具

?翟曉梅，生命倫理學學者，中國醫學科學院、北京協和醫學院生命倫理學研究中心執行主任

蒲慕明：在我看來，神經科學領域最有前景的是非人靈長類動物研究。西方的非人靈長類動物實驗在減少，因為遇到了監管阻力，但中國的此類研究卻在加速。這為研究幹細胞分化的基礎機制提供了強大的工具，尤其是鑒定細胞類型，這是臨床應用最大的挑戰。

一旦細胞被注射入體內後，它們會變成不同的細胞類型，因為周圍的環境可以改變它們的基因表達譜。但是細胞類型對神經連結是至關重要的。換句話說，幹細胞必須轉變成正確的細胞類型才能建立正確的連結。這樣的研究無法在培養皿或者老鼠中進行。非人靈長類動物研究是獲得可靠臨床前數據的唯一渠道。在這個領域，中國絕對比西方有優勢。

周 琪：在過去的10年里，我們花了很多的時間和精力向歐洲和美國的動物權利組織和生命倫理專家闡述為什麼中國需要進行非人靈長類動物研究。現在，不僅國際社會對中國的此類研究沒有意見，他們中還有很多人在積極和中國科學家合作。雖然西方現在處於非人靈長類動物研究的低谷，但中國將在未來5到10年大力投入這一領域。

朱劍虹：這是非常好的消息。非人靈長類實驗對神經系統疾病幹細胞研究非常重要，包括眼睛和視神經的幹細胞治療。非人靈長類動物在生殖方面也和人非常類似。這樣看來，在非人靈長類動物中檢測遺傳性線粒體疾病的治療手段也很關鍵。中國的科研人員目前從猴子體內分離出了原始態多能胚胎幹細胞，這是最具有可塑性的幹細胞類型。

周 琪：這是非常重要的研究領域。由於非人靈長類動物的幹細胞和人類幹細胞最為相似，它們是克服實驗障礙的強大模型，可以用來研究幹細胞嵌合和基因編輯中的脫靶效應等問題。通過和雲南靈長類生物醫學重點實驗室的季維智合作，我們首次證明了猴子的幹細胞也有嵌合體能力。所以非人靈長類動物實驗是研究幹細胞多態性分子機制的重要途徑。

蒲慕明：在非人靈長類動物中開發基因編輯技術也取得了很大進展。數個實驗室在使用轉基因和基因編輯工具來建立自閉症和X染色體易裂症的猴子模型。基因編輯過程中的嵌合體現象和脫靶效應等問題依然需要解決。在生殖細胞中進行基因編輯也是一大挑戰。

周 琪：在十三五計劃中，非人靈長類動物研究是重點領域。如果我們在這方面取得重大突破，我們對多能性調控機制的認識將超越歐洲和美國。這有助於公眾和國際社會理解非人靈長類研究對人類的重要性。

蒲慕明：很多中國的實驗室使用獼猴作為實驗動物，日本實驗室則使用狨猴。使用獼猴的問題是，它們的傳代時間需要五到六年，是狨猴的三倍。有趣的是，我們研究所的孫強課題組在《細胞研究》(Cell Research)上發表的新研究表明，他們向裸鼠移植精囊組織，加速了年輕猴子的精子成熟時間，把獼猴的傳代時間壓縮到兩年半。通過這種方式，他們獲得了攜帶人類自閉症基因的二代轉基因猴。

中國特色的生命倫理

?朱劍虹，神經幹細胞研究者，復旦大學神經外科研究所副所長

蒲慕明：中國幹細胞研究的倫理問題引起了大量關注。我們在倫理方面的立場是什麼？

翟曉梅：中國的生命倫理原則和國際原則是一致的。在生物技術應用中倫理學問題，主要有兩個維度的考量。第一個是技術的安全問題，這個問題可以通過技術進步來解決。第二個問題是帶有根本性的道德問題。比如說，什麼情況下修改人類基因組是合乎道德的？為解決嚴重遺傳性疾病相關的幹細胞研究和應用是更容易得到倫理學辯護，但對生殖細胞的編輯和修飾始終是倫理學問題的關注焦點。我不認為我們應該全面禁止在生殖細胞中進行遺傳操作不是明智的做法。英國批准在生殖細胞中修改線粒體基因就是一個很好的例子。但我們對此的限制條件應該有充分的討論，應該相當謹慎，還應該有廣泛的社會討論。

蒲慕明：中西文化差異是否會導致西方廣泛接受的倫理條例在中國不適用？

翟曉梅：把中西世界觀分裂看待的二元觀確實會導致很多問題。但不同的文化對很多問題的理解確實不同，比如說生命從什麼時候開始。所以，這種差異不是只是在中國和西方世界之間存在。國際生命倫理界認識到了文化差異，也尊重文化差異，並將文化因素納入到生命倫理規範中。這對監管措施在本土的有效實施非常重要。

裴端卿：這是一個很重要的觀點。我希望我們可以從我們自己的文化和道德觀出發，建立中國自己的生命倫理的體系。我們需要有中國特色的生命倫理。在討論胚胎幹細胞和基因編輯時的一個關鍵問題是，生命是從什麼時候開始的。不同的文化對這個問題有不同的答案。目前的國際準則是可以使用最長發育14天的胚胎幹細胞。這個標準是由英國的科研人員提出的。但是在基督教的教義里，生命從懷孕時就開始了。在以色列，生命是從懷孕40天時開始。某些中國的傳統觀點認為生命在出生後才開始。我們有責任在我們的文化背景下來思考生命倫理問題。

蒲慕明：我同意。我們不去制定某些規則是因為我們有這樣或者那樣的文化。正是因為有著不同的文化背景，我們才可以做一些在其他國家不被接受的研究。只有時間才能證明中國的研究是否最終會促進人類的進步。我們只能在尊重國際慣例的同時繼續走我們自己的路。

中國是不是幹細胞研究的「狂野西部」？

蒲慕明：中國曾經，可能現在依然被認為是一個「狂野西部」。外界認為中國倫理標準低，各種未經證實的療法盛行。中國的監管機構是如何管理這些未經科學證實的幹細胞療法的？

翟曉梅：幾年前的情況非常混亂。這在一定程度上是因為監管規範尚不到位，衛生部於2012年禁止了所有幹細胞治療和臨床試驗，並開始起草新規以加強監管。

朱劍虹：這個舉措很好，顯著改善了狀況。很多靠幹細胞治療賺錢的醫院和私人診所都停止了這項服務，儘管還有少部分可能還在運作。

蒲慕明：科學家在起草監管規範過程中起了什麼作用？

周 琪：我們和生命倫理學家以及監管者有緊密的合作。在過去五年里，我們通過兩個渠道參與。第一個渠道是通過國際幹細胞研究組織(International Stem Cell Initiative)，這個組織負責監管歐洲和美國的臨床前及臨床級別幹細胞研究。第二個渠道是通過中國幹細胞研究學會(Chinese Society for Stem Cell Research)，該學會和國際幹細胞研究學會(International Society for Stem Cell Research)一起制定了幹細胞治療和臨床試驗的指導方針。

蒲慕明：去年8月公布的新指導方針有什麼亮點？

翟曉梅：指導準則相當全面。它規定涉及幹細胞製劑的臨床測試必須遵循和化學藥物臨床試驗類似的監管規範；並通過詳細規定明確建立了臨床級別幹細胞研究的標準；涉及幹細胞的臨床試驗只能在獲得批准有資質的機構進行，而且必須獲得病人的知情同意。

周 琪：新的指導方針是我們朝正確的方向邁進的一個進步，但我們在幾個地方依然存在缺陷。比如說，部隊醫院無需遵循新規，因為它們不受國家衛生部和國家食品藥品監督管理總局的管轄。另外，違反條例後的懲罰措施並不明確。這更像是過渡期的管理。在我看來，規範在未來還需進一步修正。

朱劍虹：我認為，不同的幹細胞應該接受不同的監管。比如說，我們沒有必要對治療關節和骨科疾病的幹細胞研究進行太嚴格的監管，因為這些研究的潛在風險很小。相反，我們需要謹慎處理治療神經系統的幹細胞研究。

翟曉梅：在新規中，有一類療法被稱為創新性治療，這類治療有非常嚴格明確的限制條件。在不存在其他有效的療法且病人面臨生命威脅之時。我們要做到具體情況具體分析。最終，我們要把病人的利益放在首位，在風險和療效之間達成平衡。在某些情況下，當病人的生命受到威脅時，我們無法等到一個新技術的安全性和有效性問題都被解決之後才使用該技術。這是我個人的觀點。西方某些生命倫理學家也持有這種觀點。當然，也有人認為這樣的觀點太過激進。

蒲慕明：會不會有人以創新性療法為借口進行未經證實的治療？

翟曉梅：這確實是我們的一大擔憂，也是我們必須避免的事情。正是出於這樣的原因，創新性療法必須符合非常嚴格的條件，並且要逐案進行評估。療法必須要獲得倫理委員會的批准和病人的知情同意。國際上已經就創新性療法的開展方式和臨床效果評估達成了規範。創新性療法只能在非常特殊的情況下進行，而不是大規模應用。

蒲慕明：雖然新的指導方針為確保倫理標準提供了基礎，其執行依然是一個很大的挑戰，就像中國其他的很多法律法規一樣。我們必須改變中國的法律法規可以讓人鑽空子的印象。只有這樣，中國幹細胞研究和再生醫學才能得到國際的充分認可。

英文原文2016年6月6日發表於《國家科學評論》(National Science Review, NSR），原標題為「Stem-cell research and regenerative medicine in China」。NSR是科學出版社旗下期刊，與牛津大學出版社聯合出版。《知識分子》獲NSR和牛津大學出版社授權刊發該文中文翻譯。

原文鏈接：Stem-cell research and regenerative medicine in China