青黴素過敏，比你想像的更複雜

【本文僅用於科普性質，不用於臨床診療依據。】

我讀小學的時候，有一次晚上發燒，爸媽帶我去附近診所看病，醫生說得打青黴素，先讓護士做個皮試吧。這是我至今唯一一次做過青黴素皮試，那酸爽，誰打誰知道。從此青黴素皮試在我心裡留下了陰影。

後來我進了醫學院讀臨床醫學，臨床醫學有一門必修課叫護理學基礎，護理學基礎有一項重要內容就是打針。打針共有皮內注射、皮下注射、肌肉注射和靜脈注射四種，而其中的皮內注射就是皮試。這門課饒（sang）有（xin）趣（bing）味（kuang）的一點是要求兩個人互相練習，輪流練習各種打法，這時候你得祈禱你千萬不要遇到一個豬隊友，否則你得手臂會被扎得跟吸毒人員似的。待到課程結束之後我才發現，青黴素皮試痛得鑽心，其實跟青黴素沒啥關係，打生理鹽水皮試特么一樣痛。

打青黴素之前必須要做皮試，這幾乎已經成為了中國人都了解的常識了。然而後來我才了解到，在國外不少國家以及中國的港澳地區，絕大部分患者接受青黴素注射之前，是不做皮試的。

青黴素為什麼會過敏？

作為人類醫學史上三大經典藥物之一，青黴素自從1941年發現之時起就挽救了無數人的生命，尤其是在二戰中，更是成為了價比黃金的救命藥物。

（青黴素髮現者、英國微生物學家亞歷山大·弗萊明，1945年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。）

然而，青黴素在治病救人的同時，不可避免的一個問題就是過敏反應。檢測發現」青黴素過敏「的人，在整體人群中的比例可能將近10%。但經過更嚴格的檢驗確認，在這些「過敏者」當中，其實只有10~15%的人是真正對青黴素過敏。

我們通常說的過敏，屬於超敏反應（hypersensitivity reactions）的一種，超敏反應分為I~IV共四種不同類型，每種的形成機制都不一樣。以青黴素過敏比較常見的I型超敏反應（Type 1, IgE-mediated）為例，簡單地說分為三步，第一步，身體識別敵人；第二步，敵人再次進入身體，被衛兵發現；第三步，衛兵反應過度，手中的武器把自家城池給炸了。在這裡，敵人是抗原，衛兵是IgE，而武器是一些活性物質，如組胺和5－羥色胺等。

所以在I型超敏反應中，首要因素是識別抗原，然而問題來了——

青黴素本身並不是抗原。

青黴素是屬於β- 內醯胺類抗生素，青黴素開環降解之後產生的青黴噻唑與蛋白質結合，生成青黴噻唑蛋白，而青黴噻唑蛋白具有免疫原性，可以導致過敏反應。

因此簡單來說，青黴素本身不會導致過敏，導致過敏的是青黴素以外的雜質。因此藥品質量控制是關鍵，如果藥品質量控制越嚴格，產生過敏的概率越小。根據中國一些藥品研究的數據，青黴素注射液的雜質平均在21.44μg/g時，過敏反應率只有0.2%；雜質平均在51.24μg/g時，過敏反應率為0.43%；雜質平均在76.7μg/g時，過敏反應率則提高到0.74%。

青黴素皮試靠譜嗎？

然而，注射前醫生無法判斷青黴素到底純不純，根據中國青黴素注射液的藥品說明，為了防止過敏，需要先打皮試。隨之另外一個更複雜的問題來了——這是關於假陽性和假陰性的問題。

打個比方，100個人中，有99個好人和1個壞人，陽性的檢查是發現到1個壞人，陰性的檢查是發現99個好人。而所謂的假陽性，就是發現了50個壞人；所謂的假陰性，就是把100個人都當做好人了。

在實際臨床檢驗當中，由於各種各樣的問題，比如操作不規範、結果誤判以及試劑本身限制等，大部分檢測都存在假陰性和假陽性的可能，包括患者正在服用的一些藥物，都可能對於檢查結果造成干擾。比如有的患者如果正在服用開瑞坦（氯雷他定），在青黴素皮試中就可能出現假陰性的結果；再比如有些嬰幼兒進行皮試，由於皮膚嬌嫩，注射後容易出現局部發紅，因此出現假陽性的比例也會更高。

在美國、英國、德國等西方國家，患者在接受青黴素注射之前一般是不做皮試的。首先，皮試一般是將藥物注射到真皮層以上，藥物並不進入血液循環，只對判斷青黴素引起的I型超敏反應（速髮型）有用，無法預測其他3型較為少見的超敏反應。其次，根據歐洲的一些研究結果，在青黴素皮試中，出現假陽性的比例在9%左右，出現假陰性的比例在2%左右。而這些與真實情況相悖的檢查結果，有可能對患者用藥指導造成不小的干擾。在青黴素皮試假陰性的患者中，有一小部分在後續的青黴素注射中可能會出現嚴重不良反應，這個比例佔總體人數在0.02%左右；而在未皮試的患者中出現嚴重不良反應的概率，大約為0.02%~0.04%之間，兩者比例相當，提示皮試並不能帶來更多益處。

在美國，如果患者需要注射青黴素，醫生會仔細詢問患者的既往史，如果既往出現過喉頭水腫或者過敏性休克等嚴重副作用（life-threatening reactions）則禁止再使用青黴素。注射青黴素的安全做法是，首次注射必須由醫生執行，一般選擇逐級劑量注射（graded-dose），首次劑量通常是標準劑量的1/100；如果30分鐘之後患者反應良好，則選擇全劑量注射。後續的注射和觀察則由護士進行，治療室里同時準備好地塞米松和腎上腺素等急救藥物及設備以應對緊急情況。

（二戰中的青黴素注射，圖片來自Science Photo Library。）

為什麼要關注青黴素皮試假陽性的問題？

對於青黴素皮試提示陽性的患者，很多醫生的做法是放棄青黴素，考慮廣譜抗生素。但是實際上，對青黴素並非真正過敏的人佔了皮試陽性者的90%，另外即便是對於真正過敏者來說，80%在十年後會對青黴素脫敏。而對於假陽性者來說，放棄青黴素，使用其他類型的廣譜抗生素可能存在三個風險：

1. 降低治療效果

2. 提高醫療支出

3. 提高細菌耐葯風險

展開來說，第一，對於一些疾病（例如梅毒）來說，青黴素是首選，如果因為假陽性問題放棄青黴素，替代藥物的效果可能不如青黴素；第二，青黴素是目前最物美價廉的抗生素之一，很多廣譜抗生素的價格都高於青黴素；第三，人體內本身有很多細菌，這些正常菌群本身對於人體是有益的，濫用廣譜抗生素首先可能造成菌群失調，再者提高細菌的耐藥性，例如前幾年出現的NDM-1超級細菌，幾乎對所有抗生素耐葯。

因此確認患者是否是真的對青黴素過敏，無論對於臨床用藥、公共衛生預防還是社會經濟負擔都有重要的意義。青黴素過敏本身是一項複雜的病理生理反應，即便是在醫學高度發達的幾天，我們仍然無法做到100%準確預測，醫生和科研人員能做的，一是努力提高藥物純度，二是通過大規模的臨床研究證據去制定風險更低的治療指南。

最後，相比於青黴素過敏，我想中國另外一類藥品的過敏問題才是更值得人們去關注的——

中藥注射劑。

參考資料：

劉曄, & 任吉民. (2004). 青黴素過敏反應研究. 河北醫藥, 26(1), 35-36.

Montanez, M. I., Torres, M. J., Perezinestrosa, E., & Blanca, M. (2011). Clarification concerning amoxicillin skin testing. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 128(3).

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http://www.cdc.gov/getsmart/week/downloads/getsmart-penicillin-factsheet.pdf

Rosenfield, L., Kalicinsky, C., & Warrington, R. (2015). A retrospective comparison of false negative skin test rates in penicillin allergy, using pencilloyl-poly-lysine and minor determinants or penicillin g, followed by open challenge. Allergy Asthma & Clinical Immunology, 11(1), 1-6.

Gonzalezestrada, A., & Radojicic, C. (2015). Penicillin allergy: A practical guide for clinicians.. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 82(5).

感謝我在盛諾一家的同事王舜醫生以及張雪瑩為本文提供的寶貴意見和建議。