生物新葯荊棘路

【健康點】9月份，在北京市中關村生命科學園，百濟神州就待滿5年了。不到5年時間，這家中國創新葯領軍企業已有4款候選新葯進入臨床審批階段，其中1款為單克隆抗體類抗癌藥物（簡稱單抗藥）。然而，在「中國版基因泰克（GenenTech）」的盛名之下，百濟神州有著不大夠用的公司大樓。

不只對物理空間，百濟神州對人才儲備、製藥能力也相當「饑渴」。百濟神州是中國創新葯的一個典型標本。它標記出創新葯要涉險跨過的每一道關卡：技術關、人才關、資本關、審批關。在這條荊棘路上，每位不甘於模仿的創新者，都需要跨山渡海，探索技術與商業的邊界。

好在，百濟神州獲得了諸多美國投資機構的認可，並在今年2月登陸納斯達克上市。而另一家生物醫藥CRO（俗稱研發外包）領頭羊葯明康德則反向而行，從紐交所退市，準備在中國主板上市，市場預計市值將達到千億以上。

不到半年，中央層面已經先後印發三個文件，對生物葯構成一系列利好：

——3月，國務院辦公廳印發《關於促進醫藥產業健康發展的指導意見》指出，加快新型抗體、蛋白及多肽等生物葯研發和產業化。

——5月，中共中央、國務院印發《國家創新驅動發展戰略綱要》指出，研發創新藥物、新型疫苗、先進醫療裝備和生物治療技術。

——7月，國務院印發《「十三五」國家科技創新規劃》要求，重點支持創新性強、療效好、滿足重要需求、具有重大產業化前景的藥物開發，基本建成具有世界先進水平的國家藥物創新體系，新葯研發的綜合能力和整體水平進入國際先進行列，加速推進我國由醫藥大國向醫藥強國轉變。

至少在宏觀政策層面，這是中國創新葯最好的時代。

技術關：從研發到生產的難題

政策趨於利好，而競爭則愈發激烈。

隨著創新葯逐步進入臨床階段，從研發起家的生物技術公司百濟神州，要為中試生產打好提前量，建設自己的生產基地，但生產環節並非這家公司專長。更重要的是，百濟神州自主研發的腫瘤治療的PD-1抗體藥物，正面臨諾華等跨國巨頭的兇猛追趕，為爭取三四年內將新葯推向市場，百濟神州需要更專註於研發，然後把生產等其他事務，交由外部服務商提供。

這時候，GE來了，希望在百濟神州面前扮演「技術管家」的角色。

GE旗下的GE生命科學計劃為百濟神州建設一個cGMP中試車間，用於為該款生物葯的臨床試驗提供樣品。百濟神州生物葯首席總監李康對GE提出需求，希望GE確保生物製藥生產製造流程不僅符合中國GMP標準（cGMP），還能符合美國、歐盟GMP標準，確保百濟神州新葯未來順利出口歐美。他的需求得到回應——兩者在8月訂立了協議。

百濟神州在中國率先採用的，是GE的Flexfactory?（靈活工廠）。該工廠位於蘇州工業園區，預計於2017年開始運營。模塊化生物製藥整體解決方案KUBio?當中，Flexfactory?是指除廠房之外的模塊。在此之前，作為全球首個符合國際標準的模塊化生物藥物工廠，喜康生物製藥工廠（武漢光谷）就使用了GE的KUBio?解決方案。

GE醫療集團生命科學部大中華區總經理李慶分析道，客戶將整體化地使用GE提供的產品和服務。這對GE的產品質量、自動化平台、售後服務等方面的要求會更高。相對於以前一次性售賣設備，GE與客戶之間的關係將更加具有戰略性，而非「一鎚子買賣」。

和百濟神州類似，越來越多的新葯研發、CRO（研發外包）公司涉足下游的製藥工業。李康坦陳，像百濟神州這樣的研髮型企業，生產環節的能力就相對薄弱，希望利用GE等大公司在生產環節的知識積澱。同時，百濟神州喜歡一站式解決方案，不需要費時費力去找很多不同的外部供應商。

人才關：五年內人才短缺難解

有了技術專利後，許多生物葯公司發現，工程化研發、生產的人才卻跟不上。

最近，康寧傑瑞找到公司所在地的蘇州大學，與基礎醫學生物科學學院合辦了「創新創業班」。該院將選拔本科生，在康寧傑瑞實習1~2年，培養學生將創新思想轉化為生產力的能力，而不局限在在實驗室做基礎研究。國家「千人計劃」特聘專家、康寧傑瑞總裁徐霆說，之所以選擇校企合作，是為了提早儲備人才梯隊，搶佔優質人才。

康寧傑瑞已是業內技術成熟的蛋白質化學公司，尚且如此，大部分轉型做生物葯的化學葯企業，人才儲備更不容樂觀。

生物葯市場誘惑著越來越多的新來者。在全球市場上，最暢銷的10款治療性藥物中，有7款屬於生物葯。而中國在生物葯產業還有很大的市場空間，李慶說，中國生物葯只佔醫藥產業市場份額4%，而美國的比例是22%，而且全球的市場還以每年10%速度增長。而想要分食生物葯這塊大蛋糕，所有市場參與者都需要跨過人才關。

「中國生物葯人才短缺，在五年內都很難得到根本解決。」李慶舉了個例子：就生產環節、技術、工藝而言，單抗藥比化學葯複雜得多，因此不確定性也要大得多。因此，兩家公司同時做一款單抗藥，結果雙方在純度、收益上有很大區別，主要是人才結構、層次等造成的。

李慶進一步分析道，當下，單抗藥的頂尖人才基本都是國外回來的，由於產業化程度還很低，大部分新葯還處在臨床報批階段，很難一下子投入巨資，用於吸引、培養人才。結果是，中國生物葯的藥廠、CRO、投行、VC機構之間的人才流動非常高。

除了研發人才，生產人才的培養同等重要。曾在多家跨國公司擔任首席研究員的徐霆介紹說，拜耳所在的德國有好多高端GMP技校。美國波士頓也有同樣的學校，由麻州州政府資助。徐霆說，這些技校直接服務於生物葯的產業集群，招收的不一定是本科生、碩士生，因為GMP人員每天乾的是每天單一、重複技能，學歷太高的人不一定能夠堅持。

但中國葯企很難一蹴而就。徐霆提醒道，美國的生物葯產業發跡於1970年代中期，40多年相對成熟產業。而亞洲的韓國、新加坡也將生命科學作為國家戰略，從歐美引進高級人才，由於國家小，人才需求不像中國那麼大，這種方式可以在短期內滿足高端人才需求。

資本關：有投資人抱怨「燒錢」搞研發

根據塔夫茨藥物開發研究中心提供的一項數據顯示，開發一個新葯的平均成本大約為26億美元。即便有了技術專利、人才儲備，也要有支付得起研發費用、人工成本的持續資金投入。如果再算上研究路線錯誤、臨床審批未通過的風險，部分甚至全部資金投入存在打水漂的可能性。

因此，抗腫瘤創新葯起家的百濟神州需要多費些口舌，向投資人介紹市場前景：中國每年大概有429萬人患癌症，每天有一萬一千多人新患癌症。每年有289萬人死於癌症，平均每天有7711人死於癌症。適用於腫瘤治療的癌症病人差不多至少有100萬人。李康透露，對抗腫瘤創新葯研發企業的估值，由於國內市場投資人不如美國市場積極，百濟神州最終還是選擇赴納斯達克上市。

不過，也有中國投資人對創新葯表示樂觀。元禾原點是A輪融資額最大的一宗生物葯投資案例——基石葯業的領投方。元禾原點合伙人趙群感慨，兩三年前，當VC機構大多在投資Me-too（有自己知識產權、其藥效和同類的突破性的藥物相當的藥物——作者注）、Bio-similar（生物仿製葯）的時候，元禾原點已經開始布局價值被低估的創新葯，事實證明，創新葯為元禾原點創造的收益率，遠高於類似葯、仿製葯。

相對於互聯網、IT行業，生物醫藥行業資本不足是一個顯著問題。清科數據顯示，2016年上半年，生物技術/醫療健康行業的投資額為41.81億元，而互聯網行業的投資額為219.41億元，前者僅為後者不到五分之一。

趙群坦言，創新葯到了Ⅱ、Ⅲ期臨床的項目募資額都達到數億元人民幣。這兩年生物葯投資「A輪熱」，大家也要考慮B輪、C輪等長周期的退出問題。今年，醫藥行業的天使基金募資額下降，也有LP（有限合伙人）對新基金在B輪、C輪退出的判斷趨于謹慎。

而資本短期化，是另一個顯著問題。曾旅美多年的徐霆感慨說，美國的資本寬容度很高。同時，美國公司上市相對於中國容易。上市後，作為公眾公司，可以從PIPE、IPO、增發等更多渠道募資。美國有好多生物技術的上市公司，成立30多年了，1個上市品種都沒有，照樣沒有退市，「這在中國不可想像」。

曾有投資人抱怨，自己投資的生物科技公司，把募得資金都用來研發了。但徐霆不認可這一觀點，他認為，搞研發是生物技術公司本分。中國需要更有耐心、更有遠見的投資人，同時需要不同體量之間資本的「接力」。當然，也要照顧到商業模式的平衡，資本都是逐利的，如果不能給VC退出、增值的機會，至少要給它足夠的希望。

審批關：須打通新葯上市「最後一公里」

即便技術、人才、資金萬事齊備，生物葯依然要面臨最後一關——行政審批。

貝達葯業自主研發的抗癌藥凱美納，使中國成為繼美、英之後擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的第三個國家。今年1月份，貝達葯業自主研發產品「小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼開發研究、產業化和推廣應用」項目被授予國家科技進步一等獎。有券商研報指出，以貝達葯業、恆瑞醫藥、中恆集團、天士力等為首的創新葯研發龍頭企業將由此迎來利好。

今年6月，在蘇州生物納米園舉辦的首屆新葯創始人俱樂部年會上，貝達葯業董事長丁列明在演講中反思到，我國醫藥創新能力不足，需要更好的配套政策。他提出幾點建議：

1、提高藥品審批標準，調整新葯與仿製葯的定義。

兩個月多月後，中紀委網站刊發了中共國家食葯監總局（CFDA）黨組對中央巡視組巡視意見的整改通報，直言新葯創製存在「由於藥品註冊審批程序設置不夠科學，受理、檢驗和審評、審批等環節銜接不順暢，以及審評專業人員力量不足，造成註冊審批時間長、效率低，積壓藥品註冊申請，企業反映強烈」等一系列問題。

中共CFDA黨組對此透露出不少政策信號：「下一步，按照國務院部署，認真組織開展藥品上市許可持有人制度試點工作，及時總結試點經驗和存在的問題；對符合條件的藥品註冊申請予以加快審評審批」，「下一步，爭取年底前消化完藥品註冊申請積壓存量」，「繼續完善《藥品註冊管理辦法》，儘快發布實施，確保受理、核查、檢驗、審評各環節順暢銜接」。

徐霆對此建議，為了導向性地支持某類新葯開發，在大臨床（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）方面簡政放權，將臨床試驗變成企業自己承擔責任。CFDA只需對安全性有基本掌控，「寬進嚴出」，注重事後監管而非事前審批。

採訪手記

救命葯貴，造新葯更「貴」

特約記者 梁嘉琳

2015年底，第三代抗癌靶向葯奧斯替尼（Osimertinib）在美國上市，售價高達12750美元一盒，吃滿一個月的量要花8萬多人民幣。據媒體今年8月報道，在國內沒有替代新葯，海外就醫費用高昂的情況下，一些癌症患者親屬開始冒著觸犯刑法風險，通過灰色購葯鏈條，購買各種設備，自己合成原料葯。

要想打破國內等效葯的空白，唯一辦法，就是加速國產新葯創製進程。但救命要貴，造新葯更「貴」。

一方面，生物葯不像化學葯，不是發現一個新的化學結構式那麼簡單，背後還需要複雜的生化反應、先進的生產工藝。另一方面，即便有了硬科技，那些「軟體」能否跟上還不好說。如果缺乏符合cGMP標準的製藥人才，缺乏有耐心的、多層次的資本市場，缺乏讓新葯儘快通過臨床試驗、新葯註冊、納入醫保的審批流程，那麼，空有一腔熱血的科研人創業，也有可能落得一曲悲歌。即便最終上市，過高的制度成本、要素匹配成本也附著在一顆顆葯上，無形中推高了售價。

無論是研發企業、生產企業、投資機構，所有受訪者都認同，這一現狀需要改變。然而，他們都對前景保持謹慎樂觀，如果鼓勵新葯創製無法蔚然成風，如果護航新葯創製缺乏頂層設計，除非它們獲得特別的政策庇蔭，要不就只能讓「風險」和「機遇」在一條叫「時間」的跑道上競逐——俗稱，聽天由命。

我們不希望「聽天由命」成為腫瘤患者的宿命，同樣不希望它成為中國生物葯產業的宿命。癌魔固然猛烈，現在，我們需要一場更猛烈的體制變革。

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