抑鬱症和成癮的分子機制

當腦神經細胞相互交流時，會釋放出一種叫做神經遞質的信號分子，在細胞與細胞交接的突觸起到化學信使的作用。它們在細胞表層與受體結合併被識別，從而把信號傳遞到其他的細胞中。大腦中那些使用神經遞質去甲腎上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁(GABA)的機制被認為在情緒、回報機制和精神健康方面起到重要作用。它們同時也和精神疾病，例如上癮和抑鬱症有著密切關係。

當神經遞質被釋放在突觸間隙，完成了信息傳遞功能之後，它們必須被重新吸收回細胞里才能結束信息傳遞的信號。這個移除過程由一種轉運蛋白來執行。這種蛋白相當於細胞表層的「分子吸塵器」——它們把釋放出的神經遞質吸收回神經細胞中，以便再次使用。神經遞質的運輸在神經細胞的相互交流中起到非常重要的作用，但轉運蛋白把它們運回細胞內卻需要很長時間。奧胡斯大學分子生物基因學科，臨床醫學科和化學科合作的一個研究項目對神經遞質 （例如去甲腎上腺素、多巴胺、血清素和γ-氨基丁，這些神經遞質都使用相似的運輸蛋白） 運輸反應的限速步驟做出了具體描述。

複雜又耗能的運送過程

水溶性的神經遞質需要穿過脂肪細胞膜才能從細胞外被吸收回到細胞內。這是個非常複雜的過程，它面臨著和試圖混合水與脂肪一樣的挑戰。除此之外，細胞內的神經遞質濃度原本就高於細胞外，這意味著這些運輸蛋白必須反化學梯度運輸神經遞質，所以整個運輸過程就會消耗更多能量 （就像給自行車輪胎打氣比放氣需要更多能量一樣） 。推動神經遞質運輸的主要能量來自於和神經遞質同步運動的鈉離子。和神經遞質相反，細胞外的鈉離子遠遠高過細胞內，這說明神經遞質是與鈉離子通過協同轉運的方式運輸的。因此，確保整個運輸過程不會因為缺少神經遞質同步運轉的鈉離子而短路，或其他原因引起離子疏漏是非常重要的。

The bacterial transporter whose molecular structure has been solved uses the same transport mechanism as the neurotransmitter transporters but instead transports amino acids, such as leucine (Leu). In the outward-oriented state (left) Leu (yellow spheres) binds to two sodium ions (green spheres) in a central binding pocket whereas the rotating unit, designated L25 (beige spheres), is located next to the binding pocket of the transported substance. In the new empty state (right) which the Aarhus researchers have now identified, L25 rotates into the binding pocket where it mimics and compensates for the lacking substance and sodium ions, enabling the transporter to return to an outward-oriented state from which it can start a new transport http://cycle.NeuroscienceNews.com image is credited to Lina Malinauskaite.

在這個運輸過程中，首先需要一個神經遞質在神經細胞外側和兩個鈉離子在細胞內側與運輸蛋白結合。隨後，運輸蛋白就會發生構象變化——暴露在外側的結合位點關閉，內側的結合位點打開，由朝細胞外側開放的「外向型」構象轉變成朝細胞內側開放的「內向型」構象，讓神經遞質能在細胞內側被釋放，從而完成將其由細胞外到細胞內的傳送過程。這個過程結束之後，轉運蛋白必須在沒有神經遞質和鈉離子與受體結合的情況下自行恢復外向型構象，以便開始新一輪的運輸。這個構象恢復過程就是整個反應中的限速步驟，這一步驟與神經遞質發出的信號的持續時間有重要關聯。換句話說，運轉蛋白通常傾向於保持「內向型」構象。安非他明和搖頭丸這類物質則利用運轉蛋白的這個特徵，將其困在「內向型」構象，甚至讓其反方向運行，不僅導致突觸間隙的神經遞質 （例如血清素） 無法被吸收，同時還會從細胞內大量釋放神經遞質到突觸間隙，讓神經元信號持續傳遞，引起精神亢奮。

通過推導這類轉運蛋白由內向型恢復外向型構象時的結構，它們是如何在沒有神經遞質和鈉離子與受體結合的情況下自行恢復外向型構象這個問題現在迎刃而解。一個在轉運蛋白中間部位，具有高度保守性的結構會旋轉到神經遞質結合口袋處並將其覆蓋，同時還會扭曲鈉離子結合位置。生化實驗和電腦模型表明，正是這一活動讓轉運蛋白能夠從內向型構象轉回外向型構象，而且在這一結構回到其原本位置之前並不需要和鈉離子結合。這樣一來，轉運蛋白只有在順向運作的時候才需要鈉離子，反向運作時並不需要與任何配體結合。除此之外，科學家還發現這一旋轉結構上任何微小的變化都可以讓整個轉運蛋白失去作用。

這一發現讓我們對神經遞質運轉蛋白的運作有了全新的認識，並且能夠更加深入地了解那些與轉運蛋白的不同構象結合的藥物和毒品 （例如抗抑鬱劑，搖頭丸和可卡因） 是如何確保達到理想的效果，從而給治療抑鬱症，用藥過量和戒除毒癮帶來了新的希望。

A conserved leucine occupies the empty substrate site of LeuT in the Na+-free return state」 by Lina Malinauskaite, Saida Said, Caglanur Sahin, Julie Grouleff, Azadeh Shahsavar, Henriette Bjerregaard, Pernille Noer, Kasper Severinsen, Thomas Boesen, Birgit Schi?tt, Steffen Sinning and Poul Nissen in Nature Communications. Published online May 25 2016 doi:10.1038/ncomms11673n

來源： Aarhus University 封面：Lydia Eykelestam 翻譯： Rebecca

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