高血脂系列｜眾里尋「他」（四）： 他汀類藥物的戰國時代

美妙的開始：默克=降血脂

1987年，默克的美降脂（Mevacor）通過美國食品藥品管理局批准，正式進入美國市場。1988年，新生的美降脂的市場表現亮瞎了所有市場分析家的眼球：第一年銷售額突破2.6億美元，成為美國歷史上上市第一年銷售額最高的藥物。考慮到美降脂每年約1000美元的服藥成本，這個銷售數字意味著上市當年，美國即有數十萬人開始把美降脂作為日常使用的降脂藥物。

要知道，當年全美國僅有約一百萬人接受常規降脂治療（包括我們曾經講到過的煙鹼酸和消膽胺）。全新的美降脂被患者、醫生和市場接受的速度快得驚人。

為了確保這個新藥物被迅速接受，默克在全美展開了全新意義上的、超重量級的宣傳攻勢。一方面，它與政府機構和各種非營利性學術機構展開合作（特別是美國心臟病學會），在公眾中展開了針對膽固醇的教育工作，核心信息其實只有一條——「膽固醇（特別是低密度脂蛋白）高了不好，容易患心臟病（Bad cholesterol =nheart attack）」。另一方面，它與第三方醫學檢驗機構開展合作，為大量公眾或者潛在患者提供便利、便宜的血脂檢查。當然與此同時，傳統的營銷手段默克也沒有放過，在覆蓋全美各大醫院各相關科室醫生的幾千場醫生見面會中，默克更是動用各種科學實驗和臨床數據反覆向醫生們傳遞美降脂神奇的減脂功能。

面對一個尚未開拓的市場，一種全新的藥物，默克的市場工作做的路線清晰。一方面，它在全社會喚起對高血脂的認識和注意，以擴大對美降脂的潛在需求——血脂高了不好（潛台詞是，那麼怎麼辦呢？）；同時，它希望將血脂檢測變成一種類似於身高體重那樣的常規檢查，幫助人們意識到自身血脂水平的異常——這裡有免費膽固醇檢測，你不妨測一個看看自己是不是血脂高；最後，它藉助宣傳攻勢，使得人們在產生用藥需求的時候，下意識的選擇美降脂——如果血脂太高了，那麼默克公司的美降脂是首選。

偉大的科學發現；艱難的藥物開發；清晰的臨床意義；成功的市場表現；親愛的讀者們，也許你們已經覺得，寫到這裡我們的故事可以收場了吧。一個關於科學發現如何影響我們的身體健康的故事。

那麼下面的故事會讓你的嘴巴不自覺地張開。他汀類分子剛剛走到舞台的中央，圍繞著它的傳奇才剛剛開始呢。

繼續創新：發條已經上緊

事實上，早在美降脂尚未上市的上世紀80年代中期，默克公司已經開始著手開發另一種降脂藥物——後來於1992年初在美國上市、商品名為舒降之（Zocor）的辛伐他汀（Simvastatin）片。

默克公司的兩個降脂葯兄弟：美降脂（洛伐他汀，右）和舒降之（辛伐他汀，左）。大家可以看到，兩者的化學結構非常類似，僅有一個甲基的區別。

這是為什麼？美降脂本身都尚未批准上市，默克為什麼就開始著急開發功能和結構都非常類似的藥物？它難道不怕兩個兄弟藥物之間產生競爭么？即便是更新換代異常激烈的電子消費品行當，蘋果公司也要到iPhone5上市之後才琢磨iPhone6的開發吧？

默克的舉動當然不是無的放矢有錢任性，它連續開發美降脂和舒降之的行動，深刻反映了現代小分子製藥工業的殘酷和弔詭之處。

可以毫不誇張地說，現代製藥工業，特別是以小分子藥物為主的化學製藥工業，是所有傳統行業中對破壞性創新要求最高的行業（沒有之一）。其中有兩個重要因素在起作用：首先，小分子藥物的核心成分（就是上面畫出的那個化學結構）簡單明確，競爭對手可以輕易地從一家公司的專利申請書上看到並模仿製造，就算看不到，從市場上買一盒藥片，用現代的分析方法也可以輕而易舉的獲取。因此，自家藥廠對自身研發投入的保護和回報只能通過專利保護這一條途徑，一旦專利過期，瞬間會有無數藥廠通過製造成分及療效幾乎毫無差別的所謂仿製葯（generic drug）來搶佔市場。而仿製葯製造因為省去了藥物研發和臨床試驗的巨額投入，可以用極低的成本和銷售價來輕而易舉的打敗原開發者（所謂原研葯：brand name）。

以美降脂為例，在上市13年後，於2001年專利保護過期。而就在當年，美降脂在美國的銷售額巨幅下挫，同種藥物市場佔有率從理所當然的100%降到不足0.5%：在市場上每銷售出1000片洛伐他汀，默克公司的原研葯美降脂僅占其中不到5片！換句話說，對於任何一家藥物研發企業，藥物上市的第一天起，一個倒計時鐘就已經在滴滴答答的預告著這個藥物的死亡周期。不斷推出更新、更好、更安全的藥物是一家藥物研發企業的生命線。像可口可樂那樣依靠絕不外傳的配方秘密，數十年來統治市場的例子，在製藥工業界是遙不可及的神話傳說。

而第二個因素的出現更加惡化了藥物公司對創新的渴望：藥品，特別是小分子處方葯，是一類幾乎毫無消費者忠誠度和用戶粘性的商品。這篇故事的讀者里很可能會有大眾汽車的忠實擁躉，會有肯德基麥當勞的忠誠吃客，甚至會有Prada包包雅詩蘭黛香水的無腦粉絲，但是我相信，一定不會有哪位讀者只願意吃輝瑞或者默克的藥片，或者每次走進診室都會對醫生大喊一聲「給我來一盒諾華的葯，別的不要」。為藥品買單的支付方，不管是政府、保險公司還是患者自己，在選擇藥物時藥物品牌的意義可以小到忽略不計：一旦有療效和安全性相當、同時價格低廉的替代選項，花大價錢開發原研葯的企業往往馬上被棄之如弊履。因此，一家藥廠如果沒有新葯源源不斷的出現，是不可能僅靠市場宣傳、靠品牌形象就可以維持盈利能力的。

於是一九八零年代的默克管理層決定，在美降脂尚未問世的時候，就開始著手開發新一代他汀類藥物，以應對藥物短暫生命周期的挑戰。

嚴格監管：帶著枷鎖跳舞

而同時流傳的另一個消息更讓默克的領導層感覺到了巨大壓力——美國另一家製藥業巨頭施貴寶（Bristol-Myers Squibb）也開始和日本的第一三共合作開發新的他汀類藥物。

儘管白白錯失開發出第一個他汀類藥物的黃金機會，第一三共還是很快藉助遠藤章在他汀類藥物開發上積累的豐富經驗，在1979年合成了新一代降脂藥物分子普伐他汀（pravastatin），並與美國施貴寶公司一同開展了臨床試驗，直接檢驗普伐他汀能否有效預防高血脂患者發生心臟病的概率，目標直指美降脂的軟肋——缺乏控制心臟病發病的直接臨床數據。

在這裡，現代製藥工業的第二個殘酷之處就清晰浮現出來。在經歷了上個世紀60年代著名的反應停事件之後（見下文小貼士），包括美國食品藥品監督局在內的各國監管機構對藥品審批的要求日益嚴格和保守。一般來說，製藥公司必須提交全面的臨床前數據(preclinical data)以獲得在人體進行藥物臨床試驗的資格，這部分數據往往多達數千頁，內容涵蓋藥物的物理化學性質、在各種實驗動物體內的代謝和動力學數據、藥物生產的詳細流程和技術指標等等等等。而在進入臨床試驗後，藥物的使用更是受到嚴格的監管和分析，在長達數年、一般需要數百到數千例使用記錄的臨床試驗中，往往哪怕是偶然出現的嚴重不良反應也會使該藥物的試驗和上市被無限期終止。而即便是通過了嚴苛的評估最終獲得上市資格的藥物，在其市場宣傳、醫生處方、上市後療效觀察等等方面也都有嚴格的限制和監管。

這一切管制無疑是正當的。鑒於藥品使用的專業性和特殊性，病人個體很難完全了解藥物的安全性和有效性數據，其對藥物的選擇容易受到來自廣告和醫生的影響。與此同時，與一般商品不同，藥品因其對個體健康和公共衛生的顯然意義具備了某些公共品的屬性。因此從某種程度上，政府監管機構將藥品的開發、銷售、選擇權從買賣雙方剝奪，牢牢掌握到了自己手中。

小貼士：反應停事件。反應停（Contergan，通用名沙利度胺/thalidomide）於1957年在德國上市，用於緩解孕婦的晨吐現象。之後在臨床使用中陸續發現服用反應停會導致胎兒嚴重的肢體發育障礙（海豚胎，左圖）。到1961年下市為止，反應停在歐洲大陸共導致超過2000例嬰兒死亡，超過10000例嬰兒發育障礙。而美國食品藥品監督局的審查員弗朗西斯·科爾西（FrancesnKelsey, 右圖）以缺乏臨床數據為由堅決拒絕了反應停在美國的上市申請，保護了一代美國寶寶的健康。美國僅有17例海豚胎寶寶降生。反應停事件之後，美國食品藥品監督局獲得了空前的讚譽和權力。而各國藥品監管機構也逐漸提高了對藥品上市的監管力度。反應停事件也成為藥品監管歷史上里程碑式的事件。

然而，嚴厲的監管又和對創新的巨大需求形成了尖銳的矛盾。藥物公司不得不在冒險和安全的夾縫中艱難生存，就像表演帶著腳鐐的芭蕾舞。

以美降脂為例，在默克公司進行的臨床試驗中，僅僅分析了藥物是否能夠有效降低膽固醇水平。而與此同時，這種分子對緩解和預防心臟病的效果則僅有間接的邏輯證據：因為高膽固醇水平確實會導致心臟病發病率升高，因此降低膽固醇水平應該可以緩解和預防心臟病。而嚴格的監管因此極大限制了默克公司的市場推廣：它只能宣傳美降脂確實能夠降低血脂水平，也允許宣傳高血脂水平、特別是高膽固醇和低密度脂蛋白水平帶來的潛在健康危險，但是決不允許明白無誤的宣稱服用美降脂可以預防或者治療心臟病！

因此，當默克領導層得知第一三共和施貴寶已經得到了新一代的他汀分子，並且已經展開了直接針對心臟病預防的臨床試驗後，他們知道美降脂的好日子就要過去了。普伐他汀一旦通過審批上市，兩家公司就可以直截了當地面對醫生和公眾宣傳「普伐他汀可以有效預防心臟病」，這一招就可以打得美降脂毫無還手之力，默克篳路藍縷在公眾中建立的「高膽固醇=心臟病」的認知，等於是為後來者做了嫁衣裳！

他汀類：一段傳奇

看到這裡，讀者們應該可以理解默克的良苦用心了。默克公司必須趁熱打鐵，趁美降脂的熱潮稍微平息時，推出有清晰臨床作用的、新一代的降脂藥物。這樣，藉助默克在高血脂領域的強大宣傳攻勢、美降脂的前期良好銷售、新葯更長的專利保護期，默克才有可能在與施貴寶和第一三共的白刃戰中佔得先機。

1991年，默克公司的舒降之與施貴寶公司的普拉固（Pravachol，通用名普伐他汀）前後腳在美國獲批上市。在隨後獨立進行的兩個出發點略有不同的臨床試驗中，舒降之和普拉固有力的證明了他們都能夠顯著降低心臟病發病率，終於使兩家公司可以明白無誤地廣泛宣傳其預防心臟病的療效。而借力默克公司先期的市場推廣，舒降之更是刷新了由它的哥哥美降脂創造的第一年度銷售額記錄，1992年銷售額達到驚人的7億美元。

在這之後，幾乎所有的大型製藥公司都開始涉足這片充滿機遇的領域。截至目前，美國市場共有七種他汀類分子在銷售和應用，全美國有超過三千萬人日常服用他汀類藥物，總銷售額達到驚人的每年170億美元。其中的領跑者，輝瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）是整個人類歷史上最成功的藥物，在其2011年專利過期前，全球總銷售額達到1250億美元！

並不完整的他汀類家族秀。我們可以看到第一個上市的他汀類藥物美降脂（左二），歷史上最暢銷的他汀類藥物立普妥（左一），目前市場銷售冠軍，阿斯利康公司的冠脂妥（Crestor，右一/二），以及諾華公司的來適可（Lescol XL）。

就讓立普妥現身說法，說說史上最成功的藥物分子背後的故事吧！

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高血脂系列｜眾里尋「他」（三）：桔青黴里的救命分子 - 以負熵為生 - 知乎專欄

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