清華課題組是如何發現腫瘤標記物的？

01-30

清華課題組首次在國際上證明，人熱休克蛋白Hsp90α（以下簡稱人90α）為一個全新的腫瘤標誌物，並研發出定量檢測試劑盒。只需肺癌患者的一滴血，就可用於病情監測和治療效果評價。未來，這個研究成果還可能應用於肝癌、胃癌等多種癌症的檢測。 via 清華大學研發檢測盒僅需一滴血可測多種癌症

Hsp90α 是如何被發現的可以標誌多種腫瘤的？

個人覺得，清華課題組的牛逼之處，並不在於發現了Hsp90α與腫瘤的相關性（實際上也不是他們首先發現的），而是在於能夠將基礎研究迅速轉化為臨床應用，這也是近年來非常火熱的轉化醫學所關注的內容。

熱休克蛋白90α（Hsp90α）早在1992年就被發現是腫瘤分泌的，但是人們始終不能闡釋這一機理。2009年，清華大學的羅永章教授首次解釋了腫瘤分泌的機理，並證明，Hsp90α促進了腫瘤的侵襲和轉移。

這裡選用了文章中最為直觀的一張圖，簡單解釋一下。研究組給患有黑色素瘤的老鼠，分別注射了對照劑（左圖，IgG）和清除Hsp90α的藥物（右圖，Hsp90α抗體），結果發現，使用了對照劑的老鼠，有13個淋巴結轉移了，圖中可以看出，轉移的淋巴結又黑又大，而用了清除Hsp90α的藥物的老鼠，它們的淋巴結都好好的。這幅圖說明，Hsp90α與腫瘤轉移是相關的。

當然，還有其它若干實驗，共同證明了這一結論。

得出這個結論後，科研組還不滿意，提出了一個新的問題：既然Hsp90α與腫瘤有關，那麼，可不可以用它作為腫瘤標誌物呢？

這是一張最簡單的圖，就是檢測血中Hsp90α的含量，1-2是正常人，什麼都沒有；3-8是肝癌患者，可以看到都含有Hsp90α。

科研組又用其它癌症，做了一系列實驗，發現Hsp90α對腫瘤有一系列的提示作用（比如鑒別良惡性腫瘤、判斷腫瘤的進展、監測療效等）。

這篇文章得到了著名生物學家、諾貝爾獎獲得者沃森（沒錯，就是高中生物書里與克里克一起發現了DNA雙螺旋結構的大牛）的推薦，發表在了《美國科學院院報》上。

然後課題組的牛逼之處就出來了：他們很快把檢測Hsp90α的試劑盒發明了出來，立即進行了臨床試驗，並獲得了中國和歐洲的市場准入。

有兩點可能和大家想像的不一樣：

1. 儘管他們認為，這個腫瘤標誌物對肺癌的提示意義，優於目前存在的其它標誌物，但是，「一滴血就能檢測肺癌」是完完全全不可能的，科研組也在第一時間否認了網上的那些誤讀。腫瘤標誌物僅僅能提示腫瘤，離確診還有很多步要走。

2. Hsp90α不僅僅用於肺癌，其它癌症的臨床試驗已經接近尾聲了，可能最後能提示多種癌症。

最後，羅永章教授是清華大學生命學院頗為傳奇的一位教授。我入學時，就聽聞他發明的抗腫瘤葯已經成為全世界的抗腫瘤一線用藥，賣了若干億RMB。他在給我們上課時說過，他一年365天，天天都在實驗室，一大早就來了，晚上11點左右才走。我想，即使可能有人對他的成就表示不屑，但是，他的那份勤奮和執著，值得每一個嘲笑他的人學習、思考。

這個事情里，清華這個課題組真正牛逼的地方在於宣傳工作。

其次是能夠在這麼短的時間裡推進臨床實驗將其實用化。

就產品本身來說，檢測HSP90a的試劑盒，這個本身不是很難的產品開發，常規手段而已。

而HSP90a本身也很難講是一個多敏感準確的腫瘤檢測指標：宣傳文稿里自己也提到了，這個可用於多種腫瘤檢測——但是，肝癌病人血液里HSP90a升高，是否等於HSP90a升高就是肝癌或者其他癌症？事實上，有文獻提到，酒精性脂肪肝里也有HSP90表達變化http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009279711000974，事實上對於這類熱休克蛋白來說，疾病情況下表達升高是一個很常見的現象，這也是為什麼它可用於多種腫瘤檢測的原因。但檢測到表達升高充其量只能說明被檢測對象生病了，但無法指明其患病類型/程度。這個意義並沒有宣傳的那麼大。

現在這類疾病biomarker尋找的工作算一個熱門，畢竟對於癌症來說，早發現對於治療是有很大的益處的。這個產品也算一個不錯的實用化臨床產品了。但大家更希望的是能夠發現疾病特異性更好，與疾病發展程度相關性更高的標記物。到了那個時候，也許才談得上「只需患者的一滴血，就可用於病情監測和治療效果評價。」

這個腫瘤標誌物早就被發現了，只是一般人沒有關注。清華那位牛逼之處是把央視拉下了水。。。

對於腫瘤標誌物而言，市售產品中有疾病特異性非常高的嗎？絕大部分都不行，都是在幾種腫瘤中有升高，而且在一些相關組織的疾病和良性瘤都有可能升高。雖然有這些問題，就算是我們醫生也對一些體檢結果視而不見，讓你檢測的時候我們也會毫不猶豫，因為出現異常的話還是有可能是腫瘤。Hsp90a 這個產品上市以來我們醫院一直在關注，我們也認真讀過羅教授實驗室發表的相關文章，也邀請羅教授來我院做過報告，對於他們在15種腫瘤（1500多病例）中對於腫瘤早、晚期與良性瘤以及相關疾病患者Hsp90a水平的顯著性差異比較結果影響深刻。做為咱中國人開發的第一個有自主知識產權的三類醫療器械（腫瘤體外檢測試劑盒），咱們確實應該為羅教授點贊，也應該為這個產品點贊。國內很多企業都跟著羅氏等企業的步子走仿製的路子，雖然不能說不行，但是如果因此而貶低咱們自己開發的東西，那就是問題了，至少說明這些人害怕這個產品起來以後會革了那些仿製產品的命。