放療——腫瘤免疫治療的「理想搭檔」

在前幾篇文章中，抗癌醫生向各位癌友分享了我們醫療團隊運用放療聯合免疫治療的方法治療惡性腫瘤的經驗，以及國外腫瘤治療專家的成功病例（一個「好漢」三個「幫」——淺談免疫治療的「左膀右臂」）。

那麼，放射治療為什麼會使之前對免疫治療不敏感的腫瘤變得敏感？經歷了放射線「誘導」的腫瘤組織發生了哪些神奇的變化？放療聯合免疫治療這種綜合治療惡性腫瘤的模式應用前景如何？

帶著這些問題，我與您共同梳理放療與免疫治療這對「黃金搭檔」。

1為什麼有些腫瘤對於免疫治療「不敏感」？

在之前介紹免疫治療的文章中（免疫治療時代，放療已不再是局部治療手段），抗癌醫生曾經提到過目前應用最多的PD-1/PD-L1抑製劑的抗腫瘤機制。

從中我們不難看出，這類免疫治療藥物的抗癌本質是通過阻斷免疫細胞（主要是CD8+的T淋巴細胞）與腫瘤細胞的固有聯繫，使淋巴細胞可以順利識別腫瘤細胞，並對其進行有效殺滅，從而達到控制腫瘤進展的目的。

但是，在一些基礎研究中，人們發現，並不是所有的腫瘤組織中都有淋巴細胞的富集。於是，人們根據腫瘤組織中淋巴細胞的富集與否，將腫瘤分為了「熱腫瘤」和「冷腫瘤」兩大類。

• 其中，「熱腫瘤」指的是在腫瘤組織中有大量淋巴細胞存在，這類腫瘤對免疫治療是十分敏感的，腫瘤患者很容易從免疫治療中獲益。
• 而另一類「冷腫瘤」則正好相反，在這類腫瘤組織中，幾乎看不到淋巴細胞的浸潤，換句話說，就是淋巴細胞根本沒有找到腫瘤細胞，所以，即使使用了免疫治療藥物，也很難有顯著療效。

這就是為什麼免疫治療僅對一部分腫瘤患者有效的原因之一。

由此可見，如何將「冷腫瘤」轉化為「熱腫瘤」，是免疫治療領域的一個關鍵性問題。

為了給免疫治療找一個好的幫手，腫瘤治療學者開始了探索，他們發現在一些臨床病例中，放療可以使一部分對免疫治療無效的腫瘤起效，於是，放射治療便引起了大家的關注。

2經過放射線照射的腫瘤組織，會發生哪些變化？

通過一些動物實驗，科學家們發現，當腫瘤組織受到一定劑量放射線輻射後（相當於接受了放療），腫瘤組織中的T淋巴細胞的數目增多了，這說明放療可以誘導腫瘤特異性T淋巴細胞向腫瘤組織浸潤。

為什麼會這樣呢？

通過進一步研究，科學家們找到了答案。原來，在腫瘤組織中，不僅分布著腫瘤細胞，還會有眾多其他的細胞存在，比如能夠識別腫瘤抗原的DC細胞（腫瘤科醫生帶你認識「免疫檢查點抑製劑」如何治療惡性腫瘤）、促進腫瘤血管形成的內皮細胞等等。

這種被稱為DC細胞的免疫細胞，可以感知到腫瘤細胞崩解後釋放出的DNA片段，通過自分泌的方式，產生一種叫做干擾素-β的物質，而這種物質正是引導T淋巴細胞向腫瘤組織匯聚的「引導員」。

而腫瘤組織受到放射線照射後，DC細胞產生的干擾素-β會大大增加，這樣就會極大地促進T淋巴細胞向腫瘤組織的聚集。

不僅如此，輻射還可以促進腫瘤組織中免疫原性細胞的死亡，增加腫瘤內的氧氣含量，提高腫瘤組織的PH值，促進腫瘤細胞外基質的重塑，同時誘導腫瘤脈管系統的變化，為免疫效應細胞（主要是T淋巴細胞）向腫瘤組織的募集提供便利條件。

所以說，輻射通過對腫瘤微環境的影響，共同增強了腫瘤的免疫原性，使得腫瘤組織由「冷腫瘤」狀態轉化為「熱腫瘤」狀態，從而改善了腫瘤組織對免疫治療的反應。

通過基礎性研究，人們已經基本了解了放射線可以改變腫瘤組織免疫狀態的機制和原理，那麼，目前放療聯合免疫治療有沒有在臨床得到廣泛應用呢？

3放療聯合免疫治療目前研究到了什麼程度？

可以說，目前放療聯合免疫治療惡性腫瘤仍處於研究的初級階段，雖然有一些個案報道，但還沒有形成成熟的治療模式。儘管如此，腫瘤治療專家已經認識到了這種聯合治療模式的廣闊前景，並已經開始進行系統的研究。

目前，在世界範圍，總共有25項臨床試驗正在評估放療與CTLA-4抑製劑的最佳結合方式，20項臨床實驗正在評估放療與PD-1/PD-L1的聯合。

通過這些臨床試驗，腫瘤界學者希望解決以下幾個問題：

• 首先，在與免疫治療相結合的情況下，最佳的放療劑量以及放療模式是什麼？

常規情況下，放療大多採取單次小劑量（通常為1.8Gy或2Gy）連續照射（連照5天，停2天，總療程25到30次）的方法，只有總劑量積累到一定程度（通常要50Gy甚至60Gy以上），才可以把腫瘤控制住。

但是在有免疫治療的參與下，放療的主要任務已經由「殺滅腫瘤」變為了「誘導免疫」，職能的轉變使得原有的治療方式也會隨之變化，目前的經驗認為，低劑量放療，就可以達到增加腫瘤組織免疫原性的目的（即將腫瘤從對免疫治療無效的狀態轉化為對免疫治療有效的狀態），但是最佳放療劑量及照射模式，仍有待進一步探索。

• 其次，放療與免疫治療的時間間隔多久較為合適？

目前，隨著免疫治療在癌症治療領域的地位日益突出，臨床中會經常遇到這樣的問題，那些對免疫治療反應不佳的患者，在什麼時間加入放射治療，這個問題目前並沒有確切的答案。相信隨著臨床經驗的不斷積累以及臨床試驗結果的陸續公布，放療與免疫治療的治療方案會不斷優化。

• 第三，放射治療部位該如何選擇？

在免疫治療尚未興起的時代，放療作為腫瘤治療的三大常規治療手段之一，往往需要儘可能地將明確有腫瘤的部位進行全面覆蓋，在一些情況下，對於一些無法確定有沒有腫瘤細胞存在的區域也要進行「預防性照射」，這就導致接受放療的患者，由於接受放療的區域較大，有時需要承受較為嚴重的副作用。

但是，在有免疫治療的參與配合下，放療區域可以不用大而全，僅需要對部分腫瘤區域進行小劑量照射即可，這樣就大大降低了放療帶來的副作用。同時，由於在免疫治療中起決定性作用的T淋巴細胞是在淋巴結生成的，因此，目前大家認為應盡量避免過多的淋巴結照射，這與以往的放療理念也有所不同。

綜上所述，放療作為局部治療的手段，已成為免疫治療的重要「助手」，隨著人們對放療輔助免疫治療機制研究的不斷深入，越來越多的腫瘤臨床專家認識到了放療對於免疫治療的重大作用，放療已不單單是一種局部治療方法，它已成為全身治療的一個組成部分。

在免疫治療時代，放療與免疫治療這對黃金搭檔，將成為腫瘤治療的重要模式，隨著臨床經驗的不斷積累，這種模式將不斷優化，從而使越來越多的腫瘤患者從中獲益。

抗癌醫生 2018年1月

參考圖片來源：

Immune Priming of the Tumor Microenvironment by Radiation，Trends Cancer. 2016,2(11):638-645.