免疫相關肺炎的診治（上）

近幾年，免疫治療已成為繼化療、靶向治療之後晚期惡性腫瘤治療的新手段，並取得了顯著療效。免疫治療比較成熟的是採用免疫檢查點抑製劑治療，包括：CTLA-4和PD-1/PD-L1抑製劑。其中， Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab已獲FDA批准治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和經典型霍奇金淋巴瘤等，同時其它類型腫瘤正在開展多項臨床研究。

隨著這類藥物的廣泛應用以及在我國陸續開展臨床研究，將會出現更多這類藥物所致的不良反應，這其中包括免疫相關性肺炎。免疫相關肺炎雖然發生率低，但後果嚴重。因此，今天我給大家科普一下免疫相關肺炎知識。

一、首先給大家展示一個我曾經會診的病例

男性，60歲。食管癌術後，給予放、化療後疾病仍複發進展，表現為進食後哽咽感，背痛及聲音嘶啞，PET顯示食管內病灶增大。

2016年8月19日、9月9日、9月29日予以抗PD-1單抗Pembrolizumab（200mg Q3W）三線治療3周期，2周期評效SD，但患者進食哽噎感改善。

2016年11月15日、12月05日、12月26日繼續Pembrolizumab（200mg Q3W）治療3周期。4周期及6周期後評效SD，但進食哽噎、聲音嘶啞、肩背部疼痛較前好轉。

2016-12-30患者開始出現發熱，體溫最高 39.3℃，咳嗽，咯少許白痰，活動後氣短。

2007-1-2胸部CT：右上葉後段、左下葉背段磨玻璃及斑片滲出影，左側斜裂增厚。給予患者抗感染（莫西沙星）治療，效果不佳，仍有發熱，咳嗽咳痰同前，氣短進行性加重。篩查甲型流感病毒陰性，肺炎衣原體支原體抗體（-）及血培養（-），痰細菌塗片及培養（-），痰真菌塗片及培養可見白色假絲酵母菌。遂採用莫西沙星、泰能聯合大扶康抗感染治療。

1-9複查胸部CT：雙肺大片磨玻璃及滲出實變影，累及右全肺、左上葉尖後段、左舌葉，右側胸腔積液（圖1A）。

1-10行氣管鏡檢查：大致正常；右下肺支氣管灌洗液行細菌、真菌及結核塗片+培養均陰性，灌洗液PCP-DNA（-）；右下肺基底段TBLB提示：少許肺組織，肺泡結構清晰，肺泡上皮增生，肺泡腔內可見散在巨噬細胞，肺泡間隔無明顯增寬及纖維組織增生。診斷考慮：Pembrolizumab所致免疫相關肺炎可能性大，遂給予甲強龍40mg iv drip q12h治療，同時停用抗菌素，患者癥狀明顯緩解。

1-12複查胸部CT，肺部病變明顯吸收。激素2周內快速減量並停用。

2-3複查CT：肺內病變幾乎完全吸收（圖1B）。儘管患者無癥狀，但2-15複查胸部CT：患者右上葉後段，右下葉基底段再次出現磨玻璃及滲出影，考慮免疫相關肺炎復燃，再次加用甲強龍40mg iv drip qd，序貫強的松治療。

2-21複查胸部CT：肺部病變再次吸收。激素快速減量中，患者再次出現咳嗽，3-8及3-16複查CT患者病變進行性加重（圖1C），3-16給予強的松25mg qd治療，患者癥狀明顯改善，未再使用Pembrolizumab治療，門診隨診中。

圖1A Pembrolizumab使用出現免疫相關肺炎

圖1B 使用激素後，肺部陰影很快吸收

圖1C 停用激素後，免疫相關肺炎再次復燃

看完這個病例後，大家會不會覺得很有趣？疾病時來勢洶洶，但是診斷明確，及時治療後，疾病又戲劇性的消失了。擔心激素長期使用的副作用，快速停用激素後，疾病又再次復燃，再次使用激素再次有效。這就是免疫相關肺炎最典型的臨床過程。其中三點啟發：

• 1、及時正確診斷；
• 2、果斷選擇藥物治療；
• 3、緩慢減量，維持治療。

下面我們就從方方面面具體談談免疫相關肺炎。

二、PD-1/PD-L1抑製劑抗腫瘤機制及免疫相關肺炎可能機制

在腫瘤組織中，由於腫瘤細胞表達PD-L1，能夠和侵入腫瘤的效應T細胞上的PD-1/B7.1結合，從而抑制效應T細胞的功能，使得腫瘤出現免疫逃逸。PD-1或PD-L1抑製劑能夠阻斷腫瘤細胞和T細胞之間的PD-1/PD-L1信號傳導通路，使得T細胞功能不被抑制，進而發揮強大的抗腫瘤作用。而在機體正常組織或炎症部位，抗原遞呈細胞或巨噬細胞表達PD-L1，與效應T細胞表面的PD-1/B7.1結合，抑制正常或炎症組織內T細胞功能，從而避免炎症反應過度激活，引起自身組織損害，起到免疫穩態的作用。

PD-1/PD-L1抑製劑所致免疫相關肺炎的發生可能與巨噬細胞和效應T細胞之間的PD-1/PD-L1信號通路被阻斷，效應T細胞過度活化而引起肺損傷。

有研究報道了一例使用Nivolumab後出現免疫相關肺炎的患者，對肺組織活檢標本進行PD-L1免疫組化染色，發現肺泡腔內存在大量PD-L1高表達的巨噬細胞。

另有學者在一例屍檢病例中發現，Nivolumab所致免疫相關肺炎的肺組織內存在大量CD8+T細胞，且高表達PD-1和TIA-1（細胞毒顆粒相關的RNA結合蛋白）。這些發現似乎支持上述免疫相關肺炎發生機制。

三、PD-1/PD-L1抑製劑所致免疫相關肺炎的發生率及哪些人容易出現免疫相關肺炎

關於PD-1/PD-L1抑製劑所致免疫相關肺炎的發生率，有研究顯示，PD-1抑製劑所致免疫相關肺炎總發生率為2.7%（95%CI, 1.9%-3.6%），其中3級及以上的免疫相關肺炎發生率為0.8%（95%CI, 0.4%-1.2%）。

哪些人容易出現免疫相關肺炎呢？有研究表明：

PD-1抑製劑所致免疫相關肺炎確與腫瘤類型有一定關係。與黑色素瘤相比，NSCLC患者更易發生免疫相關肺炎（4.1% VS 1.6%，P=0.002）及3級以上免疫相關肺炎（1.8% VS 0.2%，P<0.001）。

有哮喘或慢阻肺基礎疾病（5.4% VS 3.1%）以及既往接受過胸部放療的患者（6.0% VS 2.6%）更容易發生免疫相關性肺炎。

CTLA-4+PD-1抑製劑聯合治療較PD-1單葯治療更容易發生免疫相關肺炎（6.6% VS 1.6%，P<0.001）及3級以上免疫相關肺炎（1.5% VS 0.2%，P=0.001）。

有趣的是，免疫相關性肺炎的發生似乎與Pembro劑量無關，ORR 1.17（95%CI： 0.62-2.23，P=0.63）（2mg/Kg VS 10mg/Kg, Q3W）。

四、PD-1/PD-L1抑製劑所致免疫相關肺炎的臨床表現及臨床分級

免疫相關肺炎最常見臨床表現為：氣短或呼吸困難、咳嗽、發熱和低氧。與感染性肺炎相比，免疫相關肺炎發熱少見，更容易出現呼吸衰竭。此外，約25%患者無任何癥狀或同時存在其他免疫相關反應。本例患者癥狀為氣短，咳嗽和發熱，均是常見典型臨床表現。

免疫相關肺炎發生時間，從使用PD-1/PD-L1抑製劑開始，最短為0.3月，最長為19.2月，中位發生時間為2.8月，相當於使用PD-1/PD-L1抑製劑3-4個周期後出現。

關於免疫相關肺炎的臨床分級仍參考NCI（National Cancer Institute, 美國國立癌症研究所）常見不良反應評價標準4.03版本（CTCAE，Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0）中關於「肺炎」的分級。

• 1級：無癥狀，僅臨床檢查或診斷髮現，不需要干預；
• 2級：有癥狀，需要干預，影響工具性日常活動；
• 3級：重度癥狀，個人自理能力受限，需要吸氧；
• 4級：危機生命的呼吸障礙，需要緊急治療（氣管切開或插管）；
• 5級：死亡。分級越高，病情越重，死亡率越高。

按此標準，PD-1/PD-L1抑製劑所致免疫相關肺炎主要是輕-中度肺炎，1-2級佔71.1%，而3級以上重度肺炎僅28.9%。

五、小結

1、一個非常典型的的免疫相關肺炎的病例及治療過程，給大家增加一點感性認識。

2、免疫相關肺炎的發生還是和藥物本身的藥理作用相關，總體發生率為2.7%，3-4級嚴重免疫相關肺炎發生率為0.8%。

3、哪些人群易患免疫相關肺炎？主要集中在：

• 肺癌患者；
• 有哮喘、慢阻肺基礎疾病及既往接受過胸部放療的患者；
• CTLA-4和PD-1/PD-L1聯合治療者。

4、免疫相關肺炎最常見臨床表現為氣短、呼吸困難、咳嗽、發熱和低氧。約1/3患者無任何癥狀，僅影像學異常。

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