免疫治療出現副作用預示效果好

什麼是副作用（side effects；adverse reactions）？

副作用是指應用治療量藥物後所出現的治療目的以外的藥理作用。

一提到副作用，大家心裡都很抵觸，都希望自己用藥過程中，只有正作用，沒有副作用，藥到病除。但事實往往並非如此，「是葯三分毒」，老百姓都明白這道理。

在腫瘤治療領域，藥物種類繁多，有化療藥物，分子靶向藥物及免疫治療藥物等。

化療藥物副作用最多，常見表現為骨髓抑制和胃腸道反應，而且這些副作用的程度和持續時間與療效似乎沒有明顯關係。

經典的靶向藥物，如易瑞沙，最初人們對它的認識是出現皮疹副作用的患者療效好。但是，隨著研究的深入，發現事實並非如此。易瑞沙的療效只與患者是否具有EGFR基因敏感突變有關。EGFR突變者，患者療效好，而與患者是否出現皮疹無直接關係。

歷史如此的相似，如今的免疫治療，似乎重複當年靶向藥物的奇蹟與過程。

現有一些研究發現，免疫治療的患者如果早期出現免疫相關的副作用（immune-related adverse events, irAEs）則預示患者療效好。

但我相信，隨著研究的深入，一旦科學家發現預測療效的可靠生物學指標，這種通過副作用來預測療效的指標也將掃入歷史的垃圾堆。但在可靠指標出現前，我們暫且可以通過免疫治療出現的副作用來預測療效。

一、免疫治療常見的副作用（irAEs）

免疫檢查點抑製劑（單克隆抗體）能夠導致激活的T細胞侵入健康組織器官，從而引起免疫相關的副作用（irAEs）。

最常見的免疫相關副作用irAEs包括皮疹、結腸炎、肺炎、肝炎、腎炎以及內分泌異常（甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、垂體功能減低及1型糖尿病），大部分屬於輕-中度，而較嚴重的3-4級irAEs少見。詳見表1。

表1 免疫調節點抑製劑常見的免疫相關副作用irAEs的發生率

二、irAEs預測免疫治療療效

2017年11月20日，Santo等在Lung cancer上發表了一篇關於免疫治療副作用能夠預測免疫治療效果的文章。這是一項單中心，前瞻性隊列研究，從2015年12月開始至2017年2 月止，一共納入了38例晚期非小細胞肺癌患者（NSCLC）。

患者中位年齡68.5歲（49-86歲之間），男/女之比為28:10，鱗癌/非鱗癌10:28；體能狀態評分0-1/2/3分別為7:26:5。就總體人群而議，客觀反應率ORR為23.7%，中位無疾病進展生存時間（PFS）為91天。

38例患者中，有14例患者出現了irAEs，最常見的irAEs是間質性肺炎5例，其他的irAEs包括甲狀腺功能低下4例，甲狀腺功能亢進1例，垂體功能低下1例，肝炎1例，皮疹1例以及促甲狀腺激素（TSH）升高1例。

與未出現irAEs的患者相比，發生irAEs的患者具有更高的客觀緩解率ORR（63.6% VS 7.4%，P<0.01）和更長的無疾病進展生存時間（未達到 vs="" 49天，p<0.01），如下圖所示。也就是說，iraes的出現可以預測患者療效。

三、小結

• 免疫治療過程中出現的副作用，稱為免疫相關副作用，英文為：immune-related adverse events，縮寫為：irAEs。
• 最常見的irAEs是：皮疹、內分泌異常（尤其是出現甲狀腺和垂體病變）、肺炎和結腸炎，但程度輕微，一般為1-2級，3-4級較嚴重的irAEs少見，但一旦發生，有時後果卻很嚴重，如間質性肺炎。
• 免疫治療過程中出現irAEs往往提示，治療效果佳，預後好。irAEs可以暫時作為一個療效預測指標，但隨著研究的深入，我相信一定會有更可靠的療效預測指標被發現。

參考文獻

1、Hahn AW, Gill DM, Agarwal N, et al. PD-1 checkpoint inhibition: Toxicities and management. Urol Oncol, 2017; 35(12): 701-707.

2、Sato K, Akamatsu H, Murakami E, et al. Correlation between immune-related adverse events and efficacy in non-small cell lung cancer treated with nivolumab. Lung Cancer, http://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.11.019