陳列平：傑出科學家的「非主流」人生

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圖片來自http://medicine.yale.edu

摘要

2017年6月，因在腫瘤免疫學領域的突破性發現，華人科學家、耶魯大學醫學院免疫學教授陳列平與其他四位科學家一起，獲2017年沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Foundation Prize）。沃倫·阿爾珀特獎在國際上享有崇高的聲譽，30年來先後有7名諾貝爾獎得主曾獲得該獎項。陳列平是繼遺傳學家簡悅威（因在產前篩查血液病上做出貢獻而獲獎）、藥學家屠呦呦（因發現青蒿素而獲獎）之後，第三位獲得該獎的華人科學家。值得一提的是，12月初，陳列平受邀參加冷泉港亞洲的「肝臟生物學、疾病與癌症」會議。

撰文 | 段松偉

責編 | 葉水送

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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深秋傍晚，華燈初上，一輛輛班車駛向回家的方向。

哈佛醫學院的福克曼禮堂（Folkman Auditorium）迎來了一位穿著樸素的華人科學家，他的名字叫陳列平。今年6月，陳列平獲得了沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Foundation Prize）。此行應哈佛醫學院華人專家學者聯合會（HMSCSSA）邀請，陳列平做了一個報告，謙遜溫和的他用詼諧幽默的話語，娓娓道來一位傑出科學家的「非主流人生」。

說到陳列平的非主流，他上課的風格就是一個很好的縮影。他打趣地說，他在耶魯教的課程沒多少人愛聽，因為他講的內容與課本、論文都不一樣，他認為課本里講的跟實際科研發現過程完全不同，甚至還有不少錯誤的觀念。現實中的免疫學研究是基於各式各樣的現象，然後用人的智慧發現其中的本質和因果關係。基於這樣的理念，也註定了陳列平的人生卓爾不群。

1977年恢復高考後，陳列平從插隊的農村考入福建醫科大學，之後從北京協和醫學院拿到碩士學位，後遠渡重洋，前往美國德雷塞爾大學（Drexel University）求學，並獲得博士學位。同當時赴美留學的很多醫生一樣，陳列平也處在人生的十字路口上：到底是考專業領域證書（Board Certification）去當醫生，還是做科學。陳列平說，考慮到生存問題，他先是去考了專業領域證書，但喜歡非主流的他，還是聽從內心的想法，選擇做真正的科學。這些大實話打動了在場每個人。

經過華盛頓大學短暫的博士後訓練後，陳列平迎來了人生的一個關鍵點——美國著名藥廠百時美施貴寶公司（BMS）向他拋出了橄欖枝。在這裡，陳列平除了專註於免疫學的基礎研究外，還把興趣發展到蛋白和抗體藥物研究上。

上世紀九十年代中葉，恰逢各大藥廠湧向小分子藥物的潮流，特別是伊馬替尼（又稱格列衛，被用來治療慢性髓性白血病等疾病）的成功，使得製藥領域對小分子藥物研發的熱情空前高漲。陳列平所在的部門也被BMS砍掉了一大半，而留下來的人還得同意轉向小分子藥物方向。看到公司跟隨大流以及對基礎研究缺乏耐心，陳列平再次做出一個非主流的選擇：是時候離開BMS了。

在哈佛大學丹納法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）和梅奧診所（Mayo Clinic）之間，陳列平選擇了梅奧診所，一個讓他又愛又恨的地方。愛的是，他在這裡發現了關鍵分子B7-H1（後被改名為PD-L1）及其功能，以及發現該分子通路在腫瘤逃逸免疫反應中的作用，並發展了抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的方法——這些發現奠定了以後研究和臨床應用的基礎。恨的是，梅奧相對保守的小環境以及當時對腫瘤免疫治療不利的大環境，讓他難以在臨床上大膽地驗證自己的想法。他鬥爭過，並遊說梅奧實施I期臨床試驗，但未能成功，還被迫離開梅奧，遠走約翰·霍普金斯大學。

時隔多年，他開玩笑地說，他離開後，梅奧的科學家日子變得好很多，因為梅奧在這個方面大膽了起來。

約翰·霍普金斯大學開放的氛圍讓陳列平得以大展拳腳。2006年，陳列平和Suzanne Topalian等人開始在約翰·霍普金斯大學醫院倡導開展PD-1抗體的首次臨床試驗。2012年，約翰·霍普金斯大學醫院、耶魯大學紐黑文醫院等研究機構開展PD-1抗體首次臨床試驗結果發表。

兩年後，也就是2014年，PD-1抗體（Opdivo & Keytruda）得到美國食品藥物監督管理局（FDA）批准，用於腫瘤臨床治療，PD-1/PD-L1藥物開始大放異彩。在接下來不到 3 年的時間裡，FDA 已批准了5個PD-1/PD-L1抗體藥物。

實際上，這個領域起初並不是一路坦途，而是荊棘叢生，阻力不斷。美國FDA規定，新療法只能在接受了標準療法無效的腫瘤患者身上試驗，所以PD-1抗體需攻克其他藥物所不能攻下的難題。

實施臨床試驗也歷經艱難。當時制定的臨床試驗方案停滯不前，因為公司和醫院之間因知識產權歸屬問題產生了糾紛，雙方律師打起了口水仗，而且一打就是2年。公司想要全部的知識產權，而擁有患者的約翰·霍普金斯顯然不同意。陳列平並沒有放棄，在其中努力周旋、妥協。看著雙方僵持了2年，陳列平提議讓大家都坐下來好好談談，提出各自的需求。公司考慮到新葯前景也作出了讓步，決定患者的臨床數據歸所有權公司所有，而患者樣本的研究數據數據歸屬約翰·霍普金斯大學。約翰·霍普金斯就此研發了很多小鼠的抗體，大大豐富了PD-1/PD-L1的後期研究。

解決完知識產權之後，新問題又浮出水面。癌症免疫治療的原理，需要先讓體內產生免疫反應，然後激活的免疫細胞才能消滅腫瘤，所以要保證病人的身體和腫瘤微環境中留有足夠數量的免疫細胞。而臨床常規使用的化療對免疫系統有毒副作用。公司開始的方案是讓社區醫院在接受常規化療葯治療的病人身上同時給免疫葯。也就是說，患者第一天給化療葯，T淋巴細胞被化療葯殺死了，第二天再給免疫葯。於是問題就來了，T細胞都被殺死了，免疫治療效果自然大打折扣。陳列平得知消息，耗時數月仔細分析數據，最終找出了上述原因。隨後他提出必須要以患者體內的T細胞達到正常水平的50%，作為開始臨床試驗的標準。試驗在2007年始見苗頭，2008年宣告成功。

陳列平談到此，幽默地說了一句：「類似的故事太多了，我今天就不說了，留著以後寫本書」。頓時博得滿堂歡笑。

陳列平在報告中未提及的還有他在國內碰壁的事情。2008年，見到PD-1/PD-L1的I 期臨床結果喜人，陳列平想把研究成果帶回國分享，但當時很多學者並沒有聽過這方面的研究。有學者甚至認為「這項研究樣本數量太少，縱然實驗結果不錯，但是範圍太小」。國內學術界的冷淡，讓中國失去了一次在腫瘤免疫治療領域趕超世界水平的機會。同樣的場景在2012年再次上演。陳列平本想借廣東省召集國內外學者回國進行大型科學項目轉化研究的時機，組團回國，但經費卻被評委會削減了90%，回國之路再次受挫。

但陳列平的非凡之處，在於他從不放棄。雖然兩次受挫，但他卻越挫越勇。後來他在母校福建醫科大學得到了支持，實驗室逐漸建立起來，主要從事轉化醫學、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發方面的工作。

而到現在，癌症免疫治療如火如荼發展之時，陳列平又選擇回歸基礎科學，到耶魯大學繼續從事免疫學的研究，享受自己的一片樂土。他發現了多種細胞表面共刺激、共抑制分子調控與免疫相關的通路，並揭示了這些通路的功能及其對治療腫瘤、自身免疫病和器官移植排斥的作用。他也非常關心國內的科研發展，希望能把在美國的經驗帶回中國。

從醫院學校到藥廠，從醫生到科學家；從基礎研究到臨床試驗。陳列平用實際行動詮釋了如何聽從內心的聲音，走出屬於自己的路。他一次次地工作變遷，都緊緊圍繞一根主線：證明新發現的免疫學原理用於治療的可行性。當公司不支持基礎研究，他就回歸大學，紮根學術；當在梅奧不能證明自己的猜想，他就選擇能幫他實現夢想的地方。這些選擇也註定了陳列平學術生涯的高度。

參考文獻

1. Chen, Lieping. Co-inhibitory molecules of the B7–CD28 family in the controlof T-cell immunity." Nature Reviews Immunology, 4.5 (2004): 336-347.

2. Chen, Lieping, and Dallas B. Flies. Molecular mechanisms of T cellco-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology, 13.4 (2013):227-242.

3. Yao, Sheng, Yuwen Zhu, and Lieping Chen. Advances in targeting cell surfacesignalling molecules for immune modulation. Nature reviews Drug discovery, 12.2(2013): 130-146.

4. 葉水送. 誰是近20年癌症治療貢獻重大的華人科學家？知識分子，2016年1月.

5. 葉水送. 專訪陳列平：更好的抗癌藥已經到來. 知識分子，2016年2月.

製版編輯：常春藤｜

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