肝癌的PD-1/PD-L1免疫療法

肝癌

肝癌即肝臟惡性腫瘤，可分為原發性和繼發性兩大類。原發性肝臟惡性腫瘤起源於肝臟的上皮或間葉組織，是我國高發的，危害極大的惡性腫瘤；繼發性稱為肉瘤，與原發性肝癌相比較為少見。繼發性或稱轉移性肝癌指全身多個器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。一般多見於胃、膽道、胰腺、結直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等器官惡性腫瘤的肝轉移。

肝癌的癥狀有哪些？

「肝癌最明顯的癥狀就是不想吃東西，臉色發黃，上腹部疼痛，腹脹等，」在現實中也有許多人因為忽視肝癌癥狀，導致病情被拖延。

一：肝癌的臨床表現

消化系統表現

• 肝區疼痛—主要癥狀

性質：持續性脹痛或鈍痛

機制：腫瘤增長快，肝包膜受牽拉

疼痛的有無、早晚及程度：與腫瘤生長速度和所在部位有關。

• 肝腫大：為重要基本體征

特點：進行性腫大

典型體征：質硬、凹凸不平、有結節或巨塊、邊緣不整、有壓痛。

血管雜音：肝癌動脈血管豐富而紆曲，粗動脈突然變細；巨大癌腫壓迫肝動脈或腹主動脈

• 肝肋下不大：非典型體征

早期：癌腫位於膈面

• 黃疸—晚期徵象

肝細胞性黃疸；

梗阻性黃疸；

機制：肝細胞大面積損害；癌腫壓迫或侵犯肝門膽道；癌組織堵塞膽道

• 肝硬化徵象：脾大、腹水、食道胃底靜脈曲張

腹水特點：增長快、血性

二：全身表現

• 發熱：

低熱－腫瘤代謝旺盛；腫瘤壞死產物吸收

高熱－並發膽道感染

肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀。就診時多為中晚期。

• 乏力，進行性消瘦，惡病質
• 伴癌綜合征：

自發性低血糖；高紅細胞血症；高脂血症；高鈣血症。

三：轉移灶表現

• 肺：常見，可有咳嗽、咯血。
• 胸膜：可有胸水和呼吸困難。
• 骨：可有局部壓痛或神經壓迫狀。
• 顱內：可有神經定位體征，顱內高壓的表現

肝癌的治療

肝細胞癌的治療需要根據病灶的分期，是否轉移，轉移的範圍，患者的身體條件，以及其對治療手段的接受意願等。 治療的手段有手術治療、化療藥物治療、放射治療等。下面我們主要談下肝細胞癌的免疫療法。

肝癌的PD-1/PD-L1免疫療法

一項O藥單臂治療晚期肝細胞癌的I/II期劑量遞增及擴展的Checkmate-040試驗：入組患者262名（劑量遞增期48名，劑量擴展期214名）不排除慢性病毒性肝炎患者，既往進行過索拉非尼治療，評價O葯的有效性和安全性。

在劑量遞增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO葯治療；在劑量擴展期研究中，給予每2周一次3mg/kgO葯治療。劑量遞增期研究的主要終點為安全性和耐受性，劑量擴展期研究的主要終點為ORR。

結果表明，O葯安全性可控，耐受性可接受；選擇O葯3mg/kg作為劑量擴展研究；在劑量遞增期ORR為15%，在劑量擴展期ORR為20%。

著重強調的是，試驗結果表明O葯對於乙肝病毒陽性患者仍然有效。由於病毒和免疫系統之間關係比較複雜，科學家擔心免疫療法會在肝炎病毒攜帶者身上引起意想不到的副作用，比如過度的免疫反應，或者病毒爆發。正因為如此，以往所有的PD-1免疫療法試驗，都拒絕接受攜帶肝炎病毒的患者，這是首次公布病毒攜帶者接受免疫療法的數據。

ASCO-GI大會更新的Checkmate-040 I/II期劑量遞增研究（n=214）結果顯示，無論是一線給葯（n=145），還是二線給葯（n=69），均可獲得大約20%的應答率（一線23%，二線21%），應答持續期9.9個月，9個月生存率74%。

ASCO2017年會上公布了Checkmate-040研究的最新數據，隨訪時間12.9個月，沒有使用過索拉菲尼的患者一線使用O葯的12個月生存比率達到73%，使用過索拉菲尼的患者12個月總生存期比率達到58%~60%，讓人驚喜。而且臨床研究尚未結束，這意味著將有更長的生存期數據隨訪。

於9月23日，FDA批准Nivolumab（納武單抗，以下簡稱O葯）用於接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌（HCC）患者，標誌著肝癌治療正式進入免疫時代。

O葯是首個也是目前唯一一個在肝癌上獲FDA批准的免疫藥物，而肝癌是中國高發的腫瘤也是美國負擔最重的腫瘤之一，預計在未來幾十年還會有所增加，免疫治療無疑會在肝癌的治療上掀起一場新的風暴。