伊立替康與UGT1A1，不得不說的故事

伊立替康（CPT-11），商品名為開普拓（進口）億邁林、艾力（國產），在大多數腫瘤中均具有一定的抗癌活性，特別是轉移性結直腸癌，它是目前應用比較普遍的細胞毒藥物之一。

臨床上廣泛用於轉移性結直腸癌、小細胞肺癌的一/二線、胰腺癌的一線/二線的治療。同時，伊立替康也應用於晚期胃癌、食管癌、卵巢癌等的治療。

藥理作用

伊立替康是喜樹鹼的半合成衍生物，它是一種無活性的前體藥物，主要代謝部位為肝臟。

伊立替康經血液進入人體後，大部分經羧酸酯酶（CES）轉化成為抗腫瘤能力是其100倍的活性代謝產物SN-38（7-乙基-10-羥基喜樹鹼），特異性結合拓撲異構酶I（TOP-1），從而達到抗腫瘤的效果；另一部分在肝細胞內經CYP3A酶轉化為APC和NPC，再經CES轉化為SN-38達到抗腫瘤作用。

拓撲異構酶I誘導可逆性DNA單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解螺旋；而伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA複合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。

在DNA合成過程中，複製酶與拓撲異構酶I-DNA-CPT-11三聯複合物相互作用，通過引起DNA雙鏈斷裂而發揮細胞毒作用。正常情況下，哺乳動物細胞並不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。

葯代動力學

人體靜脈注射後，伊立替康的血漿濃度呈常指數消除。平均消除半衰期為6～12小時，活性代謝產物SN-38的消除半衰期為10～20小時。

不良反應

伊立替康的常見副作用包括：遲發性腹瀉（用藥24小時後發生），中性粒細胞減少，噁心與嘔吐，急性膽鹼能綜合征（包括早發性腹瀉，用藥24小時內發生）；

少數輕微反應有：厭食、腹痛、黏膜炎、乏力、血小板減少症。其中約有20%以上的患者在接受以伊立替康為基礎的聯合化療方案時出現嚴重的中性粒細胞減少和/或腹瀉。

研究結果提示，伊立替康的毒性主要是由其活性代謝產物SN-38引起的。SN-38主要與血漿蛋白結合（結合率95%），在發揮完抗腫瘤作用後，活性SN-38主要是通過位於肝臟的UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1）的催化作用而轉變為無活性的SN-38G（活性約為SN-38的1/50~1/100），後者再通過尿液、膽汁排出；同時UGT1A1亦可參與膽紅素的糖基化轉換，進而產生溶解性更高的結合膽紅素。

遲發性腹瀉的處理

遲發性腹瀉是應用伊立替康24小時之後出現的化療相關性腹瀉（CID），發生率可達90%，3～4級佔39%，中位發生時間未用藥後第5天，平均持續4天，為劑量限制性毒性，無蓄積性。

國際抗癌協會CID分級

• 0級：無
• 1級：與治療前相比，排便次數增加＜4次/天
• 2級：與治療前相比，排便次數增加4～6次/白天或夜間
• 3級：與治療前相比，大便次數增加≥7次/天，大便失禁，腹部重度疼痛或大便失禁，影響日常活動，需住院
• 4級：危及生命
• 5級：死亡

常用藥：

洛哌丁胺（易蒙停）、苯乙哌啶：抑制腸蠕動，增加水、電解質吸收。

奧曲肽：COX2抑製劑，使血栓烷 A2刺激腸上皮細胞分泌氯原子及水分的作用下降。

蒙脫石散（思密達）、硫糖鋁：保護黏膜。

1、化療前停用所有緩瀉劑、避免攝入加速腸蠕動的食物或飲料包括但不限於乳糖、乙醇類等，不預防性使用易蒙停，不腹瀉不用藥；

2、二級以下腹瀉，以調節飲食和觀察為主，日飲8～10杯水，少食多餐易消化食物；

3、二級以上腹瀉應停止抗腫瘤治療直至癥狀消失、下一周期治療酌情降低劑量；

4、當出現不成形大便時給與口服易蒙停4mg，隨後2mg/4h，至腹瀉停止12小時停葯；中途不得更改劑量、連續服用易蒙停不超過48小時；若24小時後腹瀉未止，易蒙停增量至 2mg/2h，酌情抗感染（氟喹諾酮）；若48小時後腹瀉仍未止，給予皮下注射奧曲肽100～150μg/q8h隨後劑量酌情遞增或25～50μg/h持續靜脈給葯到腹瀉控制後24小時。勤觀察。

5、複雜的腹瀉病例（腹瀉伴發熱嘔吐、腸絞痛，血便、一天腹瀉 10 次以上等）應給予靜脈補液、皮下注射奧曲肽100～200μg/q8h；劇烈的延遲性腹瀉，奧曲肽劑量可提高到500μg，同時可選擇輔助蒙脫石散、山莨菪鹼。

UGT1A1基因多態性與伊立替康不良反應的關係

UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一員，位於染色體2q37上，包括5個外顯子。UGT1A1主要存在於肝臟。UGT1A1基因以插入、缺失和單核苷酸多態性等形式造成序列間很大的個體差異。目前,已發現該基因的113個不同突變體。這些突變體可造成UGT1A1蛋白酶活提高或降低，甚至無活性或無正常的酶表型。

目前UGT1A1基因與結直腸癌、吉爾伯特綜合征的發病及治療之間的關係一直是人們研究的熱點。今天我們主要談一談UGT1A1*28多態性預測伊立替康引起的毒副反應。

所有伊立替康的代謝產物經ATP結合盒子（ABC）轉運體排入膽汁，經膽汁肝、腸循環進入小腸，在小腸內經6-β羥化酶轉化為SN-38，再由腸道內UGT1A1轉化為SN-38G代謝至體外。

在伊立替康的代謝過程中，血液和腸道中的SN-38水平過高可導致人體出現粒細胞減少和遲發性腹瀉，即為伊立替康引發的兩種最突出的劑量限制毒性。UGT1A1是伊立替康代謝過程的關鍵酶，因而UGT1A1基因的表達及其酶活性與伊立替康的不良反應密切相關。

現有很多臨床研究支持UGT1A1* 28多態性可以預測伊立替康引起的毒副反應，且NCCN臨床指南也推薦接受伊立替康治療的患者治療前應完善UTG1A1基因檢測以預測患者是否會發生嚴重的粒細胞缺乏或遲發性腹瀉。

若為UGT1A1*28純合突變患者，建議伊立替康用藥減量30%以避免引發嚴重不良反應。美國FDA在伊立替康使用說明書里增加了UGT1A1*28對伊立替康代謝和藥物不良反應的內容。

有研究表明UGT1A1*6對伊立替康的毒副反應預測具有同樣重要意義，由於UGT1A1*6的多態性目前僅在亞洲人群中發現，因此在日本和中國通常UGT1A1*28和UGT1A1*6二者同時檢測。

大樣本的Meta分析結果表明：即使接受低劑量伊立替康治療，UGT1A1*28和UGT1A1*6純和突變者仍為發生遲髮型腹瀉和粒細胞減少的高危因素。患者可選擇伊立替康的替代物。

因此，對於準備接受伊立替康單葯或聯合治療方案的患者，如條件允許，臨床醫生需儘可能獲取患者UGT1A1基因型檢測結果，並根據相應結果慎重考慮伊立替康給藥劑量，從而在最大程度減輕毒性的同時，使患者獲得最佳療效。

參考文獻

1.Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines） , Colon Cancer. Version1.2017.

2.M.Whirl-Carrillo,etal.PharmacogenomicsKnowledge for Personalized MedicineClinical Pharmacology& Therapeutics (2012) 92(4): 414-41