肺癌患者奧希替尼耐葯後：MET基因的耐葯突變

肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對奧希替尼靶向藥物的耐葯機制主要是C797S突變、MET基因擴增。

針對MET基因擴增的靶向藥物有克唑替尼，該葯同時還具有ALK、ROS1靶點。但是MET基因會產生二次突變，這會導致對克唑替尼的耐葯，如MET的D1228N/H/V，Y1230H等，也就是MET基因第1228位氨基酸或1230位氨基酸發生了突變。第二型的MET抑製劑如卡博替尼，其具有更好的抑制效果。

但是關於其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐葯後，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一名44歲的女性患者，臨床診斷為IV期肺腺癌，EGFR基因L858R突變，先接受吉非替尼治療，出現EGFR基因的T790M耐葯突變之後改為奧希替尼治療。無進展生存時間達19個月，然後不可避免地出現了耐葯，右腎上腺出現轉移灶，液體活檢揭示出MET基因擴增突變，之前的EGFR基因L858R、T790M突變仍然存在。

針對MET基因擴增導致的耐葯，患者開始使用克唑替尼（250mg，每天兩次）聯合奧希替尼進行治療，腫瘤病灶對這種聯合用藥產生了應答，雙下肢的疼痛、厭食、疲勞和水腫都獲得了緩解。

3個月後，由於頭暈、走路不穩等癥狀，患者回來就診，CT掃描顯示右腎上腺病灶增大，雙側肺部和腹膜後淋巴結增多，伴有胸腔積液增加。

診斷後病情進展，重新進行液體活檢揭示出MET基因出現獲得耐葯突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個新的突變，之前未見有報道。

患者同意進行試驗性用藥，開始使用卡博替尼（XL184）聯合奧希替尼進行治療，卡博替尼的計量為每日80mg，聯合用藥獲得非常好的療效，一周後，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床活動，體力也逐漸得到恢復。胸部X光片檢查顯示左側胸腔積液減少，雙側肺結節縮小。

一個月後，患者出現嚴重的呼吸困難，甚至不能躺下接受胸部CT掃描，X光片檢查發現雙側肺有新的病灶，此外患者還有心動過速、惡液質和急性呼吸窘迫綜合征。重新進行液體活檢發現MET基因的D1228H、Y1230H和D1231Y檢測不到了，但D1228N的突變從44%增加到65%。

通過計算機模型，研究者研究MET基因的這幾個突變對蛋白和藥物結合的影響，這四個獲得性耐葯突變感染了克唑替尼對ATP結合域的結合，導致對克唑替尼耐葯，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y對MET蛋白的環狀結構域影響有限，因此不影響卡博替尼對ATP結合域的結合，但是D1228N單獨突變會導致MET蛋白環狀結構域不穩定，影響了卡博替尼的療效，導致對卡博替尼的耐葯。

下面的圖示比較想盡，不過一般也無需徹底了解這些，一個比較靠譜的基因檢測公司，會根據其基因突變來給出比較詳盡的解釋，是否耐葯、該用什麼藥物等等。

總結

MET基因D1228N/Y和Y1230H這兩個突變同時存在時，僅僅是MET的第一類抑製劑如克唑替尼耐葯，但是可以通過卡博替尼這種第二類的MET抑製劑可以克服。

如果單獨的MET基因的D1228N，則卡博替尼也耐葯了。有體外研究表明，MET基因的D1228N導致對第一類MET抑製劑NVP-BVU972是耐葯的，但是對第二類MET抑製劑AMG458不產生抗性。

MET基因的D1228V，則在肺癌患者發現I類MET抑製劑耐葯，但是II類MET抑製劑敏感。

從整個治療過程來看，患者在開始使用MET抑製劑後，也就是奧希替尼聯合克唑替尼之後，其基因突變的情況越來越複雜，可能那些耐葯的基因突變本身就存在。只是隨著使用藥物的種類不同，而逐漸地各自獲得了競爭優勢，表現出來。

因此在聯合使用藥物的時候，一定要注重液體活檢這個技術，當然如果在單葯可以控制，且沒有實質性基因檢查證據的情況下，最好不要輕易聯合多種靶向藥物，以至癌細胞的基因突變越來越複雜，這會導致後續的治療非常被動。

另一個需要大家注意的是，如果發現有MET基因擴增導致的奧希替尼耐葯，那麼最開始就聯合卡博替尼（XL184）可能並不是一個明智之舉，可以選擇使用克唑替尼等，將XL184留到後面。

我們通過上面這個案例可以看出，患者使用奧希替尼聯合克唑替尼獲得了一定無進展生存期。克唑替尼耐葯後可重新再啟用卡博替尼與奧希替尼的聯合。

參考文獻：

Kang J, et al., Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.