案例:PD-1免疫藥物納武單抗治療時轉化為小細胞肺癌

PD-1是一種最近火熱的免疫檢查點抑製劑,通過封鎖癌細胞對免疫細胞的抑制作用,而激發免疫系統對癌細胞的攻擊能力,達到較好的治療效果,而小細胞肺癌是最難以治療的一種肺癌亞型。今天的文章講述一個案例,非小細胞肺癌在納武單抗的治療下,轉化成了小細胞肺癌。通過這個案例您可以了解一些在免疫治療過程中,需要注意的問題。

據悉,非小細胞肺腺癌在EGFR靶向藥物治療過程中,轉化為小細胞肺癌是其中的一種耐葯機制,大約有3-14%的案例報道這種轉變成小細胞肺癌的耐葯情況。而免疫抑製劑PD-1治療時,轉化為小細胞肺癌,雖然很少有案例報道,但並不是說這不會發生。

  • 一名75歲的男性,吸煙(一年50包),慢性咳嗽4年,於2016年2月入院檢查,CT影像學發現肺部異常陰影。病灶位於右肺下葉,直徑約6.4厘米,同時伴有小的胸膜結節和右側胸腔積液。

  • 支氣管鏡病理活檢,H&E染色,TTF-1和P63為弱陽性,確診為分化不良的非小細胞肺癌。初始的活檢樣本中沒有發現小細胞肺癌的病理特徵(NSE、C56和synaptophysin免疫組化為陰性)。CEA為17.5ng/ml,NSE為14.2ng/ml。

  • 檢查基因突變,EGFR為陰性。免疫組化分析ALK也為陰性。PET-CT和增強腦核磁顯示,腫瘤累及胸膜,縱膈淋巴結腫大,但是沒有其他轉移灶。確定分期為IV期。
  • 2016年4月,患者參與了一項臨床試驗,使用多西他賽聯合貝伐單抗,化療兩個周期後,CT影像學顯示部分應答(腫瘤病灶縮小),腫瘤標誌物逐漸下降,CEA降低至3ng/ml。
  • 2016年5月,患者主訴疼痛,被診斷為乙狀結腸穿孔,進行了緊急手術治療,由於胃腸道穿孔是貝伐單抗治療引發的罕見不良事件,這種事情發生,也即不能在繼續化療。
  • 2016年8月選擇使用PD-1抑製劑作為二線治療,儘管治療了3個療程,但是仍然不能很好地控制腫瘤。右側胸腔積液開始緩慢增加。出現了一些轉移病灶。對胸腔積液,轉移病灶取活檢的病理診斷為小細胞肺癌(SCLC)。血液腫瘤標誌物NSE等上升為117.6ng/ml。患者改用阿黴素進行三線維持治療。

對於這個案例,我們可能會思考這究竟是為什麼?

可能的機制一:最初腫瘤就是混合型的,也就是非小細胞肺癌和小細胞肺癌混合的,只是最開始小細胞肺癌的成本很少,所以病理診斷結果NSE、CD56和synaptophysin也都是陰性。但是在治療時,可能是在多西紫杉醇聯合貝伐單抗化療時,非小細胞肺癌的癌細胞數量減少,而小細胞肺癌的癌細胞數量增加。慢慢地就成了小細胞肺癌。

可能的機制二:這個從非小細胞肺癌向小細胞肺癌的轉化,其實是納武單抗這個藥物造成的。但是具體機制不是很清楚。

研究者認為這一轉化可能更多的是在納武單抗治療時發生的,其推理依據:

1. 多西紫杉醇和貝伐單抗治療時,腫瘤做出了應答,不太可能獲得抵抗。一線化療後患者病灶縮小,腫瘤標誌物也降低。

2. 從第一次用藥,到第二次用藥的時間間隔的較長。

3. 雖然多西紫杉醇用了大概有20多年,沒有報道說多西紫杉醇可以引起肺腺癌向小細胞轉化的案例報道。

因此研究者認為這個轉化的原因可能是出在納武單抗。這篇文章的思想是,如很多情況下看似不對,就取組織做個活檢看看,是否有新的耐葯基因突變,還在看是否有病理轉化的,即浪費時間,還浪費樣本和機會。

您可能已經從文章中看到,患者只做了EGFR和ALK並且顯示是陰性,那麼他是否可以擴大基因檢查範圍,這樣是否就知道這個癌症患者的驅動突變,有可能是ROS1、RET或者MET等等,那樣患者就可以使用靶向治療,這種情況下是不是患者獲益更好?

如果真是最開始就明確了是混合型的,非小細胞肺癌和小細胞肺癌是混合的,那麼怎麼治療好呢?是通過靶向藥物或化療,把那些對治療敏感的癌細胞都殺死了,就只剩下小細胞肺癌的癌細胞了?如果是靶向治療一段時間的肺腺癌,然後再去化療集中治療小細胞肺癌,這會不會更好呢?

參考文獻:

Takuma Imakita,et al., Small cell lung cancer transformation during immunotherapy with nivolumab: A case report, Respiratory Medicine Case Reports 21 (2017) 52-55

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