成年大腦中的神經元再生會導致記憶丟失

作者：@Cohen 、@EffieLiu

審稿：@東華君

新形成的海馬神經元參與成年嚙齒動物新記憶的編碼，但是過多的神經發生可能危及記憶維持。腦迴路的可塑性使個體能適應周圍環境的持續變化，大腦可塑性越強則個體能更好地應付周圍的世界，即我們所謂的適應能力更強。動物的探索、學習和記憶等日常活動需要包括海馬等各種皮層結構參與，其中海馬的齒狀回，是成年哺乳動物腦（包括人腦）中，在出生後仍能繼續產生新的神經元的少數幾個區域之一。此外，成年人腦中紋狀體和成年嚙齒動物的嗅球等結構也能發生神經再生現象。[1]

圖1.成年大腦中不斷增加新的神經元。 這裡顯示的是成人腦的海馬區域，是學習和記憶的中心。幹細胞（藍色）不斷地分化為成熟神經元（綠色），其功能是由鄰近的星形膠質細胞（紅色）支持

研究表明，新生的神經元能與已存在的神經網路融合併參與信息處理。過去十多年科學界存在一種合理的假設，即成年動物腦內的神經再生是一種神經環路可塑性的體現，其依賴于海馬的學習和記憶提取。並且Akers等人的工作進一步顯示，成年海馬細胞神經發生也可能促進遺忘。[2] 在成年海馬中，新生顆粒神經元在已存在的神經元網路中發展和建立突觸連接的過程非常緩慢，如神經元的功能整合需要在數周內才能完成輸入和輸出連接。但是，這些新生成細胞的具體功能作用尚不清楚，為什麼齒狀回需要新組裝的神經元來執行其功能也尚未可知。

於是科學家對此提出了一個假設：即行為模式分離可能需要成年神經發生。齒狀回基於其細胞建構特點，可能對輸入信息的「模式分離」（pattern separation）中起關鍵作用。模式分離是指輸出網路中類似的信息片段由不同（正交）神經元群表徵的過程。行為情境模式分離的能力是動物能提取非常相似的環境或線索間微妙差異的基礎。最近很多實驗主要集中於新的語境記憶的獲得，來驗證這樣一個假設。

圖2. 情景恐懼識別範式

具有代表性的實驗方法是情境恐懼辨別範式（圖2）。將小鼠隨機放置在兩個非常相似但同的情境A或B中; 在A中，他們會受到短暫的足底電擊，而在B中則沒有刺激。每天一次，重複幾天。剛開始將它們放置於任何一個情境中時，小鼠都會發生「全身凍結」，但過段時間，當小鼠學會了將情境與電擊聯繫起來，他們便學會區分安全與危險情境的微小差異，即行為模式分離，並明確表現出在無電擊情境（安全）中保持冷靜。

圖3. 具有較少海馬神經發生的小鼠在學習任務方面表現出困難，但記憶可以完全保留（圖中第一排）。具有較多神經發生的小鼠顯示出優異的學習能力，但由於正在進行的神經迴路重塑使得記憶的維持性差（第二排）。神經發生的「權衡」使得記憶習得與維持都表現較好。

曾有實驗表明，減少成年後功能性神經元生成數量會損害行為模式分離，增加成年後神經元生成數量似乎能改善記憶編碼。人們根據這些結果推斷：更多的成體神經發生改善了海馬依賴性記憶。但是Fusi等人的理論模型提示：對新信息進行編碼所需的網路重構也可能導致先前存儲的記憶的丟失，因為當成年出生的神經元整合到局部齒狀回網路中時，它們會與已建立的突觸競爭，從而改變預先存在的連接，這非常像中世紀的重疊抄本(指擦去原來文字再另抄上其他文字的羊皮卷抄本）。[3]

Akers等人從不同角度且利用各種行為範式驗證了海馬新神經元的生成會修改競爭性環路從而導致遺忘的想法。其中，他們為了探究神經再生的速率與遺忘程度之間的關聯，利用先天性產後神經發生遲緩小鼠模型，即將出生17天的幼崽與成年小鼠的記憶維持能力進行比較。將小鼠暴露於一個新的環境，接受短暫的足部電擊，然後在6周內，在不同時間內無足部電擊的情境下進行測試。實驗結果顯示，在整個實驗時間段內，成年小鼠顯示良好的記憶維持率，而缺陷性小鼠幼仔在一周內就忘記了這種關聯。 他們，情境學習後神經發生增多加速了成年小鼠的遺忘，而學習後減少神經發生改善了幼鼠的記憶維持（圖4）。為了確定神經發生和遺忘的相關聯繫是否可以推廣到其他動物，Akers等人接著測試豚鼠和八齒鼠（刷毛嚙齒動物）中記憶維持情況（與小鼠相比這兩種物種具有更長的妊娠期，所以出生後神經發生會較少），結果發現豚鼠和八齒鼠幼仔均顯示出高水平的記憶保留，但隨著神經發生的增加而發生遺忘。綜上表明神經發生與遺忘存在很大的相關性。

圖4（P17為幼鼠，P60為成年小鼠）

（H）成年鼠對恐懼情境的記憶持續至少28天，而幼鼠在一段時間延遲後遺忘。（I）兩種小鼠在訓練中對電擊顯示出類似的反應。（J）神經發生與記憶維持成反向關係：成體神經發生的增多將誘發遺忘，而減少幼鼠的神經發生將減輕遺忘.

那究竟神經發生和遺忘是如何聯繫的呢？

對於這些實驗觀察最直接的解釋是：新生成的神經元以破壞已存在的突觸連接的方式整合到齒狀回的神經元環路中[4]。也就是說，當神經發生增多時，已存在的突觸連接方式的改變也增加，引起記憶的變化。然而，從這種機制解釋出發,可以預測神經發生的增多不會立即導致記憶的改變，而會在一段延遲後才表現遺忘，因為新生成的神經元會與已有的齒狀回網路內相互連接。若對新記憶的編碼會使突觸連接重塑，同時伴隨已有存儲信息的丟失，那麼添加新的神經元修改神經網路的突觸權重，的確是一種對現有的神經網路干擾最小的好方法。當然，成年海馬神經發生在例如情境辨別等需要細微辨別能力的情況下確實有助於記憶編碼。但是增加新的神經元也會使神經網路不穩定。因此，編碼新記憶需要適當數量的齒狀回神經發生，既不能太少也不能太多。

註：此文為腦人言編譯計劃的其他作品，由本科生、低年級研究生在專欄作者幫助下完成科普作品創作。想加入該計劃的話，請見前文：招賢納士 - 知乎專欄。

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參考資料：

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Adult_neurogenesis

[2] K. G. Akers et al., Science 344, 598 (2014)

[3] S. Fusi, P. J. Drew, L. F. Abbott, Neuron 45, 599 (2005).

[4] V. I. Weisz, P. F. Argibay, Cognition 125, 13 (2012).

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