列聯表篇之三：比率的多重比較

在卡方檢驗確認列聯表組間有顯著差異後，我們通常會進一步問，到底哪一組或哪幾組之間存在顯著差異呢？這個問題就需要在總體差異顯著的基礎上進一步用多重比較來完成。

本文主要談談多個樣本比率之間的比較，即類似於下面這個表中的多個組間比率的多重比較。

與方差分析中的多重比較類似，比率的多重比較也有各種各樣的方法，差不多有30多種。南方醫科大學生物統計系錢俊、陳平雁歸類總結了比率多重檢驗的方法，見下表。

新疆醫科大學吳蘇和的碩士論文《率的多重比較方法評價》在表中兩兩比較的五類方法中各選了一種，運用蒙特卡洛法進行了模擬分析，本文直接引用其結論：

結果：Bonferroni法使用簡單，但在比較組數較多時結果偏保守；杜養志法在比較組數和樣本量較大時，不能很好地控制錯誤的發現率；SNK-Zar法在比較組數為4和5時不能嚴格控制總的I類錯誤率在0.05的水準；Benjamini-Hochberg法能很好地控制總I類錯誤率和錯誤的發現率；Bootstrap法在各種情況下比較穩定，但不是最好。

結論：當需要嚴格控制總I類錯誤率時，可以選用Bonferroni法；當需要較高的檢驗效能時，可以選用Bootstrap法；當需要嚴格控制錯誤發生率時，可以選用Benjamini-Hochberg法。

大連醫科大學王多霞的碩士論文《樣本率多重比較方法的應用研究及SAS程序》對更多的方法進行了蒙特卡洛模擬研究，下面是論文的結論：

樣本率兩兩比較方法中，一般推薦使用4種逐步調整檢驗水準法，推薦順序為：Step-up Hommel法>Step-up Hochberg法>Step-down Sidak法>Step-down Holm法；但是，當n≤40且k≤5時推薦使用SNK法；當各組樣本量相差懸殊時推薦採用Bonferroni法；在組數較多，數據量大且樣本率相差不懸殊時推薦應用Bootstrap或Permutation法。

樣本率與對照組比較方法中，一般推薦採用Dunnett-SNK法；但是，當組數k在3~5之間推薦使用Brunden法；在組數較多，數據量大且樣本量相差不懸殊時推薦應用Bootstrap或Permutation法。

比率的比較在醫學領域運用非常廣泛，目前能夠找到的資料無一例外都是來自於醫學領域。當然我是搞六西格瑪的，無意於對此做很深的了解和引介，只選擇個別常用的方法介紹一下。

需要說明的是，在現有的六西格瑪教科書中，離散數據的比較分析只介紹單比率、雙比率的比較(Fisher精確檢驗未涉及)和最基本的列聯表卡方檢驗。我在這個單元里介紹這麼多，主要是想讓使用的人能夠了解各種方法的適用條件，在實際工作中能夠更恰當地運用。

多重比較的一般問題

直接拿數據進行成對的比較，會使I類錯誤增加。如果單次檢驗的I類風險選擇0.05，那麼m次檢驗的風險就會變成1-(1-0.05)^m。如果是3個組(或水平)，兩兩比較要檢驗3次，即m=3，則總的I類風險就變成0.14；如果是5個組，兩兩比較需要檢驗10次，即m=10，則總I類風險變成0.4，這樣就會產生太多的假陽性。直觀上這一點很容易理解，常在河邊走，哪有不濕鞋，一次檢驗的風險較小，多次檢驗風險肯定會增大。

因此統計學家們提出各種各樣的方法，其主要目的無一例外，都是首先要控制總I類風險，然後再考慮如何更大地提高檢驗功效，即儘可能降低II類風險。

針對各種檢驗方法的評價指標很多，最常用的就是總I型錯誤率(Type I Family-wise Error Rate，FWER)。這是一個概率，表示在m次成對的比較中至少出現一次假陽性的概率，通常還是將其控制在0.05以內。這個指標具體是怎麼算的跟我們也沒有什麼關係，我們只要知道有這麼回事就行了。

下面簡要介紹幾種方法。

Bonferroni法

Bonferroni法非常好理解，為了控制FWER，需要減少單次檢驗的α風險，兩兩比較時，單次檢驗的I類風險為：

如果是與對照組比較，則單次檢驗的I類風險為：

借用McDonald教授《生物統計學》中的例子來說明一下。

例： MacDonald 和Gardnern(2000) 用模擬數據測試了幾種事後獨立性檢驗(其實就是多重檢驗)的方法，發現用Bonferroni校正的兩兩比較效果很好。下面的例子是一項研究的數據，此研究將男人隨機分成4組，分布服用硒、維E、硒+維E、安慰劑，然後跟蹤他們是否罹患前列腺癌。

卡方檢驗得p值=0.051，按照我們一般的理解四組率之間不存在顯著差異，應該不必再做後續的多重比較了，但McDonald教授認為有必要再進一步看看有沒有值得研究的，畢竟0.051也不是很大。

繼續做下去有6次兩兩比較，可以用四格表的卡方檢驗來完成(我認為也可以用正態近似或Fisher精確檢驗，沒有依據，純粹瞎猜)。結果如下：

因為有6次檢驗，因此單次檢驗的α為0.05/6=0.008，上表中有1個p值小於0.008，因此可以說服用維E的男人罹患前列腺癌的比率明顯高於服用安慰劑的。

對於本例，我們做了6次檢驗，但Kleinnet al. (2011)在做研究之前就確定只做5次比較(不做硒vs.維E)，因此Bonferroni校正後的α為0.05/5=0.01。如果事先確定只做與安慰組的比較，那麼Bonferroni校正後的α為0.05/3=0.017。重要的是在見到結果之前就要確定做多少比較，然後再做校正。不能在把所有的兩兩比較做完後，把感興趣的幾個拿出來說只做了這幾個比較，那樣就屬於耍流氓了。

還有一種做法是將每一組與其它組之和組成四格表，此時單次檢驗的α按實際比較的次數進行校正。這種方法有點怪怪的，我不太建議用這種方法。

Bonferroni法簡單易懂，操作簡便，在組數不是太大的情況下，其檢驗效能能夠令人滿意，應屬於首選的多重檢驗方法。當檢驗組數很大時，α會變得非常小，這樣會造成β風險的增大。其實完全組合的兩兩比較其實也沒有太大的必要，可以在試驗設計時盡量減少比較的組數，以此來避免Bonferroni法過於保守的缺陷。

在一些統計軟體中，Bonferroni法所計算出的p值是實際的p值與比較次數相乘的結果，因此可以直接與α進行比較。

逐步法

在組數較多時，比較次數就很多，因此Bonferroni法就顯得過於保守，於是人們提出了逐步法，這種方法考慮了排序和組距，檢驗效能也得以提高。

逐步法分為逐步向上和逐步向下兩類四種，這些方法給每一個比較計算出的p值加不同的權，不像經典的Bonferroni法那樣加相同的權。

逐步向下法的原理：先將兩兩比較卡方檢驗得到的p值從小到大排序p1,p2,…,pk，然後按次序賦予權重，得到p並與α相比，一旦p超過α即停止比較，因為後面的肯定都不顯著了。

逐步向下法有：

Step-down Holm法，又稱Step-downnBonferroni法

Step-down Sidak法

逐步向上法與上述方法相反，先將兩兩比較的p值從大到小排序pk,…, p2, p1，然後再按次序賦予不同權重，並與α比較，一旦出現p小於α即停止比較，因為後面的比較肯定都是顯著的。

逐步向上法有：

Step-up Hochberg法

Step-up Hommel法

例：有某個5×2的列聯表，其兩兩比較共有10個，將這10個比較的p值從小到大排列，並用Step-downnHolm進行校正，得到結果如下表。

表中的數據是我隨手編寫的，可以看到有6對顯著，4對不顯著。

在王多霞的碩士論文中，建議按下列順序選擇逐步法：

Step-up Hommel法>Step-upnHochberg法> Step-down Sidak法>nStep-down Holm法，詳細論述請參考原文。

SNK法

在樣本量n≤40，k≤5時，推薦採用SNKn(Student-Neuman-Keuls) 法。此方法與連續數據均值的兩兩比較方法的思想一致，又稱為SNK-q檢驗。

第一步：把樣本比率p(注意不是檢驗的p值)從小到大排序，這一步很重要，因為後面的檢驗與此有很密切的關係。

第二步：為了應用q檢驗，需要對比率p進行反正弦變換，變換方法為：

第三步：對排序後的第i，j兩組進行兩兩比較，檢驗統計量q為：

第四步：將q值與臨界值qα,m,∞做比較，大於臨界值則表示差異顯著。qα,m,∞取自學生化極值(studentizednrange)分布，在本方法中自由度為無窮，m為組距即兩組比率在排序中間隔的距離，如1組和2組的組距為2，1組和3組的組距為3，2組和5組的組距為4，以此類推。

取α=0.05和0.01，不同組距的q臨界值見下表(自由度為無窮)：

這個計算比較複雜，好在現在統計軟體可以幫我們計算，感興趣者可以用軟體計算。

Dunnett-SNK法

這是一種與對照組比較的方法，適用範圍廣泛，結果也很穩健。

其方法與上面介紹的SNK類似，但是不需要事先排序了。

第一步：對樣本比率進行反正弦變換。

第二步：將i組與對照組(下標為0)做比較：

第三步：將計算出的q值與臨界值比較，此時臨界值不是q臨界值，而是Dunnett-t臨界值Dα, ∞,t，其中自由度為無窮，t=k-1，為比較組的組數(不包括對照組)。

本文簡單介紹了幾種比率多重比較的常用方法，對此感興趣的還可以再挖掘一下其它的方法。我的體會是，方法不在多而在精，把方法的核心弄通弄透比知道更多的方法更重要。

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