FDA批准25年以來第一個成人急性髓系白血病（AML）靶向藥物

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前言

4月28日，FDA批准諾華公司Rydapt治療?初診為FLT3突變的急性髓系白血病（AML）以及三種系統性肥大細胞增生症（SM）。這個藥物的審批意義重大：

25年多過去了，才有了治療新發FLT3突變的急性髓系白血病AML的新葯批准
Rydapt治療方案顯著的改善了FLT3突變AML患者的總生存，死亡的風險降低23%
Rrydapt是第一個和唯一一個批准治療一組超級罕見的、危及生命的三種晚期統稱為系統性肥大細胞增生症SM的疾病。

4月28日美國食品和藥物管理局（FDA）批准了Rydapt?（米哚妥林，原名PKC412）兩個適應徵。第一個適應徵是聯合化療治療FLT3基因突變陽性的急性髓性白血病（AML）的初診患者，這個突變由FDA批准的一種試驗方法檢測。Rydapt還被批准用於治療成人晚期全身性肥大細胞增多症（SM），包括侵襲性系統性肥大細胞增生症（ASM），合併血液系統腫瘤的系統性肥大細胞增生症(SM-AHN)和肥大細胞白血病。這個批準是基於對FLT3突變的AML的突破療法，並得到了FDA的孤兒葯和優先審查待遇。諾華正在世界範圍內申請Rydapt的審批。

Rrydapt是唯一一個批准的治療新發FLT3突變的白血病患者的靶向藥物

AML是一種罕見的侵襲性血液和骨髓腫瘤。在美國，2017年估計有21000人被診斷為AML。其中大約三分之一，即7000名的AML患者，有FLT3基因突變。FLT3基因是一種細胞表面受體，作用是增加特定血細胞數目。FLT3基因突變可以加速疾病的進展，導致較高的複發率，使得生存率比其他類型的AML要低。在Rydapt批准之前，AML的治療策略已經有25多年沒有變化了。

「對新診斷出FLT突變的AML患者，midostaurin聯合化療在RATIFY臨床試驗中顯示的整體生存優勢是一個重大的進步」 Dana-Farber癌症研究所成人白血病項目主管，也是臨床試驗RATIFY的主要研究者Richard Stone博士說。「 midostaurin的上市為這種高危的患者人群提供了一個新的標準治療。」

Rydapt適用於聯合標準的阿糖胞苷和柔紅霉素誘導和阿糖胞苷鞏固的化療，用於治療FLT3突變陽性（由FDA批准的試驗檢測）的初診AML成年患者。Rydapt不作為單劑誘導治療AML患者。

FDA的批準是基於一項III期臨床試驗RATIFY的結果。在試驗中，新診斷的FLT3陽性患者接受Rydapt加化療後，對比單獨化療總生存率顯著提高，死亡的風險降低23%（風險比[HR] = 0.77，95%可信區間[CI]，0.63，0.95；P = 0.016）。

Rydapt聯合化療的無事件生存率（EFS；事件定義為誘導治療開始的60天內不完全緩解，複發或死亡）顯著高於接受單獨化療（中位數分別為聯合治療8.2個月和單獨化療3個月，HR = 0.78，95% CI0.66，0.93和雙面P = 0.004）。RATIFY是針對新診斷為FLT3突變的AML患者的世界範圍內目前最大規模的臨床試驗，篩查了3279例AML患者和入組了717例FLT3突變的患者。所有入組參與試驗的FLT3陽性患者都接受了治療，無論細胞遺傳學狀態是否正常。

Rydapt加化療組最常見的不良反應（發生率大於或等於20%）為發熱性中性粒細胞減少、噁心、嘔吐、口腔黏膜炎、頭痛、肌肉疼痛、瘀斑（小的紅色皮膚斑點），器械相關感染，鼻出血，高血糖症和上呼吸道感染。最常見的3級/ 4級不良反應（發病率大於或等於10%）為發熱性中性粒細胞減少，設備相關感染和粘膜炎。

為了確定FLT3陽性AML患者是否有可能受益於Rydapt，諾華與invivoscribe公司共同研發了leukostrat?CDX FLT3突變試驗，作為伴侶分子診斷測試，這也得到了美國FDA批准。leukostrat?CDX FLT3突變試驗是診斷AML和確定FLT3內部串聯重複（ITD）和酪氨酸激酶結構域（TKD）突變的第一個伴侶分子診斷測試。

Rydapt為晚期SM提供了一個革新的治療選擇

晚期SM是一種罕見的血液疾病，其特徵是在一個或多個器官中未經控制的肥大細胞的生長和積累或過敏反應介質的累積。在晚期SM，肥大細胞積聚的數量高到造成器官損傷。肥大細胞白血病中位總生存期目前不到6個月，SM-AHN和ASM中位總生存期目前分別為2年和3.5年。

Rydapt在美國被批准用於治療ASM，SM-AHN，或肥大細胞白血病成年患者。Rydapt的批準是基於兩個單臂多中心開放性試驗，包括II期研究（CPKC412D2201），這是對這種罕見疾病的規模最大、時間最長的前瞻性試驗。Rydapt的療效是建立在確認完全緩解（CR）的基礎上，加上六周期標準治療的不完全緩解（ICR）（n = 89），其中CR和ICR是主要響應的兩種最嚴格的類別（用修訂的Valent標準評價）。這個分析表明整體響應率為21%（95% CI，13，31）。療效也經由2013 IWG-MRT-ECNM共識標準進行了事後分析（N = 115）。此評估估計完全緩解或部分緩解率為17%（95% CI，10，25）。

最常見的不良反應（發生率大於或等於20%），為噁心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌肉骨骼疼痛、腹痛、乏力、上呼吸道感染、便秘、發熱、頭痛、呼吸困難。最常見的3級或以上的不良反應（發病率大於或等於5%），為疲勞，敗血症，胃腸道出血，肺炎，腹瀉，發熱性中性粒細胞減少，水腫，呼吸困難，噁心，嘔吐，腹痛和腎功能不全。

關於AML和晚期SM

關於AML

AML是成人中最常見的急性白血病，約佔全世界成人白血病的25%，美國、歐洲和澳大利亞的發病率最高。它也是所有成年白血病的存活率最低的疾病。

AML首先發生在骨髓中，骨髓中白血病細胞積聚，最終阻礙健康血液細胞的發展。AML可迅速擴散到血液中，引起感染、貧血或出血。由於疾病的快速進展，如果AML不治療，患者很快就會在數月內死亡。AML阻止白細胞成熟，導致「爆炸」的積累，而阻礙正常血細胞的成長空間。在AML的許多病例中發現了特定基因的突變，新診斷的AML患者的基因突變檢測有助於確定預後和潛在的治療策略。

晚期SM

在晚期SM中，腫瘤肥大細胞的生長失控導致器官損害（例如，肝功能不全），低血容量和體重減輕。患者還患有全身性癥狀，如肥大細胞釋放炎症介質如組胺，進入血液造成的瘙癢（皮膚嚴重瘙癢）。

肥大細胞的增殖失控在許多人中是由最常見的、編碼D816V替代突變，KIT基因突變引起的，發生在大約90%的患者中。KIT基因突變導致KIT酶的活化，引發肥大細胞異常增殖和存活。

Rydapt?（midostaurin）是一種口服多靶點多激酶抑製劑，包括能調節許多重要的細胞過程，阻斷癌細胞的生長和繁殖的能力的FLT3和KIT。

上市的Rydapt劑型為 25毫克膠囊。在AML中，Rydapt推薦劑量為50毫克，每日兩次口服，在誘導治療一周期的8天到21天，以及鞏固治療一周期的第8至21天服用。

晚期SM，Rydapt推薦劑量為100毫克，每日兩次。

Rydapt重要安全信息

對midostaurin或任何成分過敏的患者不應該服用Rydapt。如果患者服用Rydapt出現過敏反應的癥狀，應立即尋求醫療幫助。過敏反應的癥狀包括呼吸困難，潮紅，胸痛，喉嚨緊，嘴唇，喉嚨或喉嚨腫脹。

Rydapt不應該在懷孕期間使用，Rydapt可能對胎兒造成傷害。要對可能懷孕的婦女進行妊娠測試。治療期間以及停葯後至少四個月應使用有效的生育控制。如果病人懷孕或認為她可能懷孕，病人應該馬上告訴他們醫生。婦女期間治療和最後的劑量後至少四個月不應哺乳。有女性伴侶的男性服用Rydapt期間和劑量後至少四個月使用有效的生育控制。Rydapt可能導致男性和女性生育問題的，可能會影響他們的生育能力。

Rydapt可能引起肺部疾病，可能會導致死亡。患者在服用Rydap出現新的或惡化的咳嗽，氣短，或胸部不適，都應該馬上聯繫醫生。這些可能是嚴重肺部問題的跡象。

治療AML常見的副作用包括發熱導致白細胞低水平（發熱性中性粒細胞減少）；噁心；紅斑、口腔內疼痛或潰瘍（炎）；嘔吐；頭痛；損傷；肌肉或骨骼疼痛；鼻出血；器械相關感染；高血糖水平（高血糖）和上呼吸道感染。

治療ASM中，SH-AHM或肥大細胞白血病常見的副作用包括噁心；嘔吐；腹瀉；手部腫脹，腳或腳踝；肌肉或骨骼疼痛；胃區疼痛；疲勞；上呼吸道感染；便秘；發熱；頭痛和呼吸困難。

如果Rydapt治療中副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉的發生，惡化或不消失，患者聯繫醫生。根據副作用和/或副作用嚴重程度，醫生可能會減少其劑量，暫時停止，或完全停止Rydapt治療。

患者應該告訴醫生他們所服用的所有藥物，包括處方葯和非處方葯，維生素和草藥補充劑。Rydapt可能影響這些藥物的藥效或其他藥物可能會影響Rydapt的藥效。

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