腸道菌群：腸道環境的重建

這是對 Nature 前段時間的一篇 OUTLOOK 的翻譯。這篇文章寫得很不錯，對糞便移植的前前後後進行了詳細的介紹。我覺得很適合作為糞便移植這個話題的小結。之後這個專欄將轉而介紹其它相關話題，例如人體和腸道菌群共進化的故事。

原文鏈接：Microbiota: Reseeding the gut

翻譯過程中對一些冗長的細節進行了精簡，盡量使文章更符合科普的風格。

題圖來自原文。

以下全文。

腸道菌群：腸道環境的重建

當奧利·亞當姆斯面臨著大腸切除手術時，他開始絕望地搜尋替代療法，試圖用手術之外的方式治療他的科隆氏病。

29歲的亞當姆斯在六年前被確診為科隆氏病。在確診之前的十年內，作為一個職業衝浪手，他的衝浪水平就已經受到了身體健康狀況的影響。他是少有的幾個在世界競技比賽中佔有一席之地的英國衝浪手，但他的競技表現很不穩定：他會以頂級的表演贏下一場比賽，但在下一場則顯得虛弱不堪，完全成了另一個人。在確診之前，他一直以為可能是自己的精神狀態不佳，或者因為自己的素食習慣。

在確診之後，亞當姆斯使用的處方葯有很強的副作用，令他非常厭惡。六年來，他的競技狀態起起伏伏，而他也一直在試圖尋找一種適合自己的藥物，既能控制他的疾病，又能儘可能擺脫副作用的影響。有一種藥物起效了一陣子，但最後他還是複發了。

『病情的發作沒有節奏，也找不到原因。』亞當姆斯這樣形容自己的科隆氏病。『你不知道自己下一分鐘會有什麼感受，情緒會發生什麼變化，會不會當眾出醜……這很尷尬也很痛苦，而更糟糕的是，你營養不良，導致自己根本無法思考，而只是陷入無法擺脫的痛苦。』

科隆氏疾病和潰瘍性結腸炎是炎症性腸炎(inflammatory bowel disease, 簡稱nIBD)的兩種主要疾病類型。它們的形成都是由於人體免疫系統過分活躍，攻擊自身的消化道，引起炎症反應和潰瘍。但沒人知道這具體是怎麼發生的。亞當姆斯使用過的藥物包括幾十年前研發的類固醇物質和更新的一些免疫抑製藥物，它們在不同層面上抑制人體免疫系統，來避免炎症的發生。這些藥物在有些人身上能起效，但並不能治癒每個病人，因為每個nIBD 患者的發病原因不盡相同。當藥物在亞當姆斯身上失效後，他的消化道有受損傷的風險，因而醫生建議手術。『對我而言，這就像和時間賽跑一樣，我想盡量拖延手術的時間。』亞當姆斯說道。對他來說，手術之外的可能療法很有限，『糞便移植就成了一個主要的選項。』

糞便移植經常也被稱為糞便微生物療法(faecal microbiota therapy, 簡稱nFMT)。它和其它的 IBD 藥物治療角度完全相反。 這種療法的支持者認為，IBDn的成因不在於基因或環境導致的免疫系統異常；相反，他們認為免疫系統異常是腸道系統紊亂導致的結果。而腸道系統的紊亂很可能是一種致病微生物導致的；由於腸道內微生物的平衡發生改變，腸道收到刺激併產生了炎症反應。如果這種假設成立，那麼在患者腸道內植入『健康』的微生物群體就可以改善疾病癥狀。

兩年前，亞當姆斯考慮過採取糞便移植療法，但那時候英國並沒有這樣的醫療實踐。他當時的病情已經十分嚴重，但他依然想飛到澳大利亞，參與此處糞便移植療法的一個臨床試驗。但時間並不允許。他的病情迅速惡化，醫生不得不儘快手術。『我拖得太久了，』亞當姆斯說，『醫生立即在英國給我做了手術。』

亞當姆斯錯過了一次糞便移植療法的機會，也無從得知那是否真能治癒他的 IBD. 但自此之後，糞便移植已經慢慢成為了治療腸道內艱難梭菌(Clostridiumndifficile)感染的成熟療法，使得一部分 IBD 患者和他們的醫生又對糞便療法重燃熱情。但也有很多人指出，臨床試驗的結果並不十分良好，也需要進一步研究。『糞便移植對nIBD 有效嗎？也許是的。』明尼蘇達大學的胃腸病專家亞歷山大·霍魯斯醫生，糞便療法臨床專家說道，『但目前還無法廣泛應用於臨床，雖然值得進一步研究。』

科學的臨床研究不僅僅包括做更多的臨床實驗，也包括闡明糞便移植如何改變病人的腸道菌群。這種改變能幫助科學家更好地評估糞便移植的效果，也會闡明 IBD 的成因。

新型藥物

對人體腸道內菌群的研究改變了科學家對我們腸道的看法。我們現在知道，人類和腸道里的上千種微生物共同生存，相互影響。這些微生物包括細菌、病毒、黴菌和古細菌。人類和它們互相從對方獲得好處——我們給它們提供溫暖的環境和營養，它們則幫助我們消化食物，分解毒素，合成維生素，營造良好的免疫系統，與我們的大腦交流，並將有害的微生物（比如艱難梭菌）拒之體外。對這些科學家而言，糞便在幾年前就已經不僅僅是令人噁心的人類消化產物。

糞便的吸引力：糞便移植的歷史

正如糞便移植這個名字所言，它是指將健康捐獻者糞便中含有的腸道微生物移植到接受者體內。糞便移植的研究非常複雜，但實際操作並不麻煩。捐獻者的糞便被生理鹽水稀釋，過濾後直接植入接受者消化道內。植入過程有不同的辦法，例如灌腸或用結腸鏡從肛門導入，或是用鼻飼管或膠囊從消化道上端導入。一個病人對《自然》的記者說，由於這些疾病危及生命，沒有人會對療法本身感到過多不適。

霍魯斯醫生的第一次糞便移植手術的患者是位64歲的老婦人，被艱難梭菌感染。她植入了她丈夫的糞便。2008年，當她最初來霍魯斯醫生處就診時，她時刻需要用尿墊，每15分鐘就會腹瀉一次，日夜不停，體重也減輕到了30公斤。她經歷了15個月的抗生素治療，沒有任何成效。彼時，霍魯斯醫生髮現了近期有關糞便移植的文獻報道，其中有很多成功的例子，激勵他在這位老婦人的身上進行嘗試。病人丈夫的糞便用結腸鏡植入了她體內；還在手術康復期，病人就已經感受到了明顯的好轉。霍魯斯醫生回憶道，她說她在一年多的連續腹瀉之後，終於再次感受到消化道內有固體狀物質的存在。兩天內，她的腸道活動恢復了正常。

這一案例不僅僅對病人而言是個極大的轉變，對糞便移植整個領域而言也是標誌性的。霍魯斯醫生在治療過程中，首次對患者的糞便在移植前後進行了採樣研究。

『突然間，我們有了些科學發現。』

霍魯斯醫生對患者糞便樣品的研究證實了一點：來自她丈夫的腸道微生物成功地在患者體內留存。『突然間，』霍魯斯說，『我們有了些科學發現。』在病痛期間，病人的腸道就像一片荒蕪的土地；但播撒了她丈夫的腸道微生物後，曾經的荒蕪被繁榮取代，健康的腸道微生物茁壯生長，取代了之前的致病菌。

從2013年起，糞便移植被公認為治療艱難梭菌感染的有效手段。在臨床實驗中，對照組採用抗生素治療，26名艱難梭菌感染患者只有7人恢復健康；但在用糞便移植療法的實驗組，16人中有15人治癒。有趣的是，這項研究由於人道因素被提前叫停。這種『叫停』通常是因為實驗組的預後很差而為了避免被試受到過多傷害，但這次是因為實驗組治療效果極好，傳統的抗生素治療反而顯得及其不人道。

在後續的臨床治療中，糞便移植也一直保持了大約94%的治癒率，越來越多的醫生開始採取這一手段。『我覺得自己上癮了，』霍魯斯說，『我已經用糞便移植治癒了大約400名病人。我沒有從他們手裡收取哪怕一分錢，但我覺得自己是世界上最富有的人，因為我拯救了很多人的生命。』

捷報頻傳

受到治療艱難桿菌的激勵，人們也在考慮將糞便移植這一療法應用於其它由於微生物引起的腸道疾病。 IBD 就是其中一種，因為炎症和潰瘍往往在腸道微生物與人體組織的交界處發生，人們認為通過糞便移植可以改變微生物與人體的相互作用。但事實表明，這一手段並不如想像的那樣簡單，人們還需要更深入地了解腸道菌群在疾病中起的作用。

用糞便移植來治療 IBD 的臨床實驗和治療艱難梭菌有類似的開端。1989年，一名醫生稱自己通過灌腸和糞便移植的方法，在六個月內治好了自己的潰瘍性結腸炎。自此之後，也有很多類似的報道。儘管這些報道至少有一定的真實性，但對nIBD 的糞便移植療法並沒有像治療艱難梭菌一樣吸引大型臨床研究。

2014年，伊利諾伊州芝加哥大學的胃腸病專家大衛·魯賓和魯本·科曼對過去有關糞便移植治療nIBD 的臨床報道進行了總結。他們發現，那些臨床研究並沒有很嚴謹地控制變數——病人們疾病的嚴重程度不同，患病時間也不一樣，而且糞便移植的手段和次數也沒有得到很好的控制。而不同研究對『成功』的定義也不同，有些聲稱減輕了病人的癥狀，有些則觀察到了潰瘍面的癒合。最終，魯賓和科曼總結說糞便移植可能改善了大約22%潰瘍性結腸炎病人的癥狀。對科隆氏疾病的效果似乎更好一些，但病例太少且記載不明確。

魯賓說，他們的目的是針對 IBD 開展更嚴謹的討論。他說，在過去的研究中『有成功的信號』，而現在的挑戰是設計更加嚴謹的對照試驗，來證實這個信號的可靠性。

加拿大安大略省麥克馬斯特大學的保羅·莫耶斯教授著手開展了這項工作，用隨機化、控制變數的臨床試驗來研究糞便移植對潰瘍性結腸炎的治療效果，並於2015年發表。試驗中，病人每周接受一次灌腸，實驗組使用健康捐獻者的糞便，而對照組用水。持續六周之後，莫耶斯檢查病人腸道的癒合情況。對照組的37人中有2人好轉，而實驗組的38人中有9人恢復。這一結果在統計意義上非常顯著。

莫耶斯試驗中的24%成功率與魯賓和科曼得到的數字非常接近。莫耶斯承認說，糞便移植『應該需要做到更好』。但他同時也聲稱，這樣的成功率已經使得糞便移植相比傳統的免疫抑製藥物成為『當前現實的治療手段』。

莫耶斯正在著手準備糞便移植治療潰瘍性結腸炎的二期臨床試驗。這次試驗會有更大的規模，也會針對 IBD 得到更嚴謹的結論。

增強證據

現在已經很清楚，艱難梭菌感染是相對容易的病例，這種癥狀完全適用於糞便移植的治療。艱難梭菌的肆虐通常都是在腸道菌群遭到極大破壞的病人體內。這往往是由於大量的抗生素使用。抗生素殺死了絕大多數的腸道微生物，而艱難梭菌由於其較強的抗性得以存活和大量繁殖。但一旦停止抗生素使用，糞便移植引入的新腸道菌群可以很快重新建立，從而排除艱難桿菌並治癒疾病。然而，其它腸道疾病沒這麼簡單，儘管人們希望糞便移植能夠治療類似的腸道菌群失調疾病，如果健康捐贈者的腸道菌群能在患者體內穩定存在下去。

有很多研究試圖用複雜的手段證實 IBD 確實是由腸道菌群的改變引起的。然而，儘管大多數實驗都發現nIBD 患者的腸道菌群發生了變化，科學家並沒有找到 IBD 的罪魁禍首。

更令人失望的一點在於，這些研究甚至無法證明，IBD 患者的腸道菌群變化與疾病有因果關係。他們發現了這一變化，但沒有研究能說清究竟是nIBD 導致了腸道菌群的變化，還是腸道菌群引起了 IBD.

如此，用糞便移植來治療 IBD 就更受到局限，也要求糞便移植的臨床試驗來證明兩者間的因果關係。

『我不相信一次糞便移植能明顯地改變腸道菌群。』

但在揭示因果關係之前，科學家還需要了解，糞便移植是否一定能改變患者的腸道菌群。霍魯斯醫生聲稱：『我不相信一次糞便移植能明顯地改變腸道菌群。』和艱難梭菌感染的患者不同，IBD 患者的腸道內本來就有大量的菌群，這樣一來移植的新細菌完全沒有生長的空間和資源，因而改變原有的菌群也更加困難。『但是如果能多次移植，那麼健康的菌群定居下來的概率也會加大。』霍魯斯說。

莫耶斯也同意這個說法。在他2015年的試驗中，他發現患者的腸道菌群在多次糞便移植過程中逐步發生改變，最後接近健康捐獻者的腸道菌群。在他明年的新試驗中，他將首先用抗生素治療，除去患者體內原有的大量微生物，再連續多次植入健康捐獻者的糞便。

莫耶斯對他的二期試驗還有其它的改進。例如，在他的最初試驗中，糞便來自於兩名不同的健康捐獻者。其中一名捐獻者的糞便沒有治癒任何一個病人，而另一名的糞便有高達39%的治癒率。因而他在新的試驗中，將只使用來自同一名捐獻者的糞便。他們還將控制患者的患病史：在第一次試驗中，患病少於一年的4名患者中有3名被治癒，而長於一年的34名患者只有6名被治癒。魯賓也在思考其它可能影響糞便移植效果的因素。

無論如何，用糞便移植來治療 IBD 的臨床研究越來越多，美國、澳大利亞、中國和英國都在進行相關的臨床研究。在英國的一項研究就在伯明翰大學，離亞當姆斯的家很近。但他現在並不需要糞便移植了：他的手術很成功，他又能繼續衝浪了。『我感覺自己已經成了一個新的人，』他說，『我又有了新的生命。』雖然沒有嘗試糞便移植，他依然認為這是一種很實際的療法：『我很希望這項療法能通過更多的臨床試驗，來證實它的有效性。』

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