【重磅推薦】 人菌葯紛爭，試問誰奪天下|原創

撰文 | Neko菌&Yuki醬

責編 | 趙和玉

在人類藥學發展中有這樣的一則笑話↓

我來詳細講述一下這個段子吧：

在公元前2000年，茹毛飲血的野蠻人病了，大祭司會告訴他：「來來來，嚼點草根兒吧。」

轉眼到了中世紀，牧師會告訴生病的教徒：「嚼草根都是未開化的野蠻人乾的事，來來來，跟著我祈禱。」

時至第一次工業革命，那時微生物學剛剛興起，「赤腳醫生」們會告訴感到不適的村民：「祈禱？那都是迷信，來來來，幹了這碗湯藥。」（請腦補哈利波特熬的魔葯……）。

一戰後，受傷的戰士們回到了祖國，軍醫告訴他們：「What？那些赤腳醫生的萬金油根本木有用，來來來，還是嗑藥片吧~」（Ps，這個時候已經有了磺胺類抗菌劑，只是效果欠佳）。

1945年，弗萊明堅定的說，我們找到了有效的抗菌劑，青黴素（二戰前弗萊明就已經發現了青黴素，當時英美各國對其的支持以及生產方法的不斷優化，使青黴素在1944年已經能夠大量生產並普遍使用了。弗萊明也因而獲得了諾貝爾獎）。

1955年，醫生們都發出了一聲驚嘆「嗶（敏感詞）！」，發現神葯青黴素開始不太管用了，原來是細菌有了耐藥性（那時的觀點認為細菌產生了變異）。好吧~沒事，我們還有更好用的四環素（有興趣的小夥伴可以百度」四環素牙」，這是使用四環素後帶來的後遺症，在老一輩人中較為常見）。

在接下來的時間裡，科學家們和醫生們無數次發出「嘩嘩嘩（敏感詞）……」的驚嘆，為什麼細菌總是有各種耐藥性。

時至眼下，超級細菌似乎贏了這場沒有硝煙的戰爭。而抗生素新葯開發也似乎走到了盡頭。大概，也許，可能，在這個無藥可救的時代（突然感到有點一語雙關的味道呢……？），我們只能再次嚼草根兒了吧……

講完笑話我們開始進入今天的正題吧：

在抗生素髮明之前，人類醫學經歷了一段無比黑暗的時期，當時的醫生與「屠夫」無異，「劇院」般的手術台、嘈雜的環境、簡陋的消毒措施、粗暴的行醫手段，使就診者入院如入刑場，感染喪命就如家常常便飯一般（詳情可參照美劇《尼克病院》了解人類醫學黑暗史，口味偏重，請小夥伴們適度觀看）。

除了外傷感染，梅毒鼠疫等傳染病更是奪走了無數人的性命——直到抗生素問世，人類醫學的大船彷彿才繞開魔鬼三角駛向光明的航道。

那麼抗生素究竟是什麼來頭呢？

其實，當前大多數抗生素是由真菌或放線菌等產生，具有抑菌或殺菌活性的次級代謝產物，當然也有很多是經過人為化學修飾得到的半合成或合成抗生素。常見的抗生素主要有：β-內醯胺類，氨基糖苷類，糖肽類，大環內酯類，喹諾酮類等等。由於篇幅所限，今天我們就著重講講大家熟悉的青黴素以及人類和細菌間的幾次攻防戰吧。

青黴素屬於β-內醯胺類的抗生素（大概長這個樣子↓），它可以通過阻礙細菌細胞壁的合成（搶走細菌家的蓋房磚）來達到抑菌效果。

圖1. 青黴素的化學結構式

肽聚糖（一種肽鏈與糖鏈組成的網狀高分子）是很多細菌細胞壁的重要組分。聯結糖肽鏈的關鍵酶被稱為青黴素結合蛋白(Penicillin-binding protein, PBP)，也就是青黴素的作用靶點。其作用機制如下圖2所示。

圖2. 青黴素結合蛋白介導細胞壁合成的過程以及青黴素抑制細胞壁合成的機制

青黴素使正在分裂中的細菌細胞壁的合成速度減慢，無法與細菌的分裂速度實現同步，因此使新分裂細菌的胞壁殘缺不全，極易因為環境原因而破裂（家破菌亡……），由此，抗生素通過「強拆」贏得對抗細菌的第一戰。

圖3. 青黴素能導致細菌細胞壁不完整

當然細菌是不願意束手就擒的。很快人們就發現了能夠抵抗青黴素的細菌（揭竿起義的反強拆菌隊）；分子生物學研究表明，青黴素抗性是由一個質粒攜帶的抗性基因blaZ所介導的，它編碼了一個被稱為β-內醯胺酶（青黴素酶）的蛋白，可以降解胞外的青黴素。正所謂兵來將擋水來土掩，小菌隊們扳回一城。

圖4. β-內醯胺酶的結構

順便插一句，做過分子生物學試驗的小盆友們一定會遇到過這樣的情況：轉化一個具有青黴素抗性的質粒到大腸桿菌里，塗板時間長了，大菌落周圍就會長起來像衛星一樣一周圈密密麻麻的小菌落。這是因為大菌落產生的β-內醯胺酶分泌到了培養基里，降解了青黴素，使得一些沒有抗性的細菌也長了起來。

圖5. 衛星菌落

筒子們看到這裡肯定會想到，那麼是不是大量抗生素的使用導致了細菌的突變和抗性基因的產生呢？

答案是否定的。

科學家研究發現，細菌對抗抗生藥物的武器（抗性基因）是天然存在的。如2011年世界頂級期刊Nature雜誌上的一篇題為《Antibiotic resistance is ancient》的文章，指出3萬年前的凍土層中發現的細菌對現代使用抗生素也具有耐藥性。可謂長矛一直都在，不過暫時壓箱底兒了而已，當對手（抗生素）掄錘攻擊時，那些有武器的小細菌們迅速武裝自己進行頑強抵抗。

另一方面，不僅自己反抗，還要幫助兄弟姐妹們一同製造武器起義（抗性基因往往存在於一些容易被轉移的基因元件上，例如質粒，噬菌體，基因島等。因此抗性可以被傳播到不同的細菌物種中）。

圖6. 凍土層細菌

然而，細菌對青黴素的抵抗引起了人類的不滿，怎麼著，大鎚對付不了你們是吧，我們來上重機槍吧！

於是，1959到1960年，一種半合成抗生素被引入市場，甲氧西林。或者叫耐青黴素酶青黴素，通過人為添加R基團，二甲氧苯基，這樣的改造使細菌的β-內醯胺酶不能與其結合，更別說被降解了。而且可以照樣阻礙細菌細胞壁的合成（就不讓你亂蓋違章建築怎麼滴！）

圖7. 甲氧西林的化學結構式

但是，人們的沾沾自喜並沒有維持很久，第一例抗性菌株（Super Hero of Bacteria——細菌中的戰鬥菌）便被報道出來了——1960年七月到十月之間從英國倫敦附近吉爾福德（Guildford）的一家醫院的三個病人和同病房護士身上分離到了抗性菌株到了抗甲氧西林菌株。

而值得一提的是，這三位病人從未用過甲氧西林。一年後，英國另一個篇報道又發現了兩株甲氧西林抗性菌株，隨後就在英國醫院內擴散開來。

君逼民反，民不得不反……魚唇的Human bean為何總將細菌斬盡殺絕逼良為娼呢？於是乎，這次菌菌們就變身超級細菌——Superbug。（這裡突然腦補到了ISIS組織，囧）

既然在抵抗強拆的過程中長矛（β-內醯胺酶）面對機槍（甲氧西林）失去了作用，那麼細菌們開始動用非常手段，轉入「明修棧道，暗度陳倉」模式，讓青黴素喪失靶點，產生一個變異的青黴素結合蛋白，PBP2a。即使自身的其他青黴素結合蛋白被青黴素失活，當含有PBP2a時，細胞壁的合成仍然能夠繼續，於是細菌便可以堅強的活下來。機智的細菌又一次用智慧藐視了聰（yu）明（chun）的人類和抗生素（強拆隊）。

圖8. 青黴素結合蛋白2a的結構

學了兵法的細菌成功實現逆襲——PBP2a的存在直接賦予了菌菌對幾乎全部β-內醯胺類抗生素的廣譜耐藥性。這意味著什麼呢？意味著當感染了含有PBP2a的耐甲氧西林菌株時，使用青黴素，甲氧西林，阿莫西林以及一二三代的頭孢菌素基本上都無法殺死菌菌了。有木有覺得很可怕？

當然，好鬥的人類仍不甘於受到「起義菌」的威脅，製造了更加強大的「終極導彈」——萬古黴素（Vancomycin），這種藥物在1972年被用於此類感染的臨床治療。但與此同時，細菌又為自己穿上了「軟蝟甲」——1988年，科學家發現了萬古黴素抗性的腸球菌（Enterococcus），它攜帶有一個萬古黴素抗性質粒。

在2002年，萬古黴素抗性的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）也被報道，科學家發現金黃色葡萄球菌通過基因水平轉移從腸球菌中獲得了這個抗性質粒。

時至今日，僅剩下部分的第四代頭孢菌素和相對較新的利奈唑胺（linezolid）和達托黴素（daptomycin）等還具有較好的效果。

2015年一則名為」廣州地鐵被檢出超級細菌」的新聞在各大媒體炸開了鍋。廣東藥科大學的一個團隊在廣州的地鐵系統鑒定發現了甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌（一種很厲害的超級細菌），這說明超級細菌不僅僅會出現在醫院裡，其在我們的公共交通系統中也是存在的。這無疑給了人們一個更深的警示。

最後結語引用諾貝爾生理醫學獎得主Joshua Lederberg的一句話，」Antibiotic resistance as a phenomenon is, in itself, not surprising. Nor is it new. It is, however, newly worrying because it is accumulating and accelerating, while the world』s tools for combating it decrease in power and number.」 翻譯過來就是「抗藥性這個現象並不新奇。但是令人擔憂的是，它在不斷的加速累積，而於此同時，我們能夠用來對抗它的手段卻越來越少。」

在對抗細菌的戰爭中總有種道高一尺魔高一丈之感。現在的科學家也開始轉換思路，嘗試通過別的途徑研發新型的藥物，在能殺死菌菌的同時，又不會導致耐藥性的出現。例如，2015年Nature上發表的文章《A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance》提到了一種靶向細胞壁脂質的新型抗菌劑，就能夠規避抗性的產生。

此刻， 我們彷彿看到耐葯菌們正奸笑道： 所有殺不死我的東西 ， 都會讓我變得更強大，哇哈哈哈……」 。也許，「以暴制暴」從來都不是什麼良方妙藥，給予些許「溫暖」的雞湯或許更能夠平息它們在艱苦的求生道路上產生的積怨吧~

參考文獻

1.DCosta, V.M., King, C.E., Kalan, L., Morar, M., Sung, W.W., Schwarz, C., Froese, D., Zazula, G., Calmels, F., Debruyne, R., et al. (2011). Antibiotic resistance is ancient. Nature 477, 457-461.

2.Peacock, S.J., and Paterson, G.K. (2015). Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus. Annu Rev Biochem 84, 577-601.

3.Ling, L.L., Schneider, T., Peoples, A.J., Spoering, A.L., Engels, I., Conlon, B.P., Mueller, A., Schaberle, T.F., Hughes, D.E., Epstein, S., et al. (2015). A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517, 455-459.

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