動物細胞只要泡進酸液就會逆轉成為萬能幹細胞」到底是逆轉還是組織在作用後的殘餘？其科學相關具體論文何在？

01-29

參看此文章：Acid bath offers easy path to stem cells : Nature News Comment
Acid bath offers easy path to stem cells : Nature News Comment
請留意comment by SuiHuang（第三條評論）

Beautiful finding but, as other commenters have said: this is far from surprising! (except to the narrow and rigid minds who believe that living systems are "tightly regulated" by "specific factors"…). The pluripotent stem cell state is the largest attractor state in the gene regulatory network of our genome, and probably the evolutionarily oldest. An attractor state implies that it can be reached by all kinds of perturbations - provided the cell does not die. Attractor states, a mathematical equivalent to Waddingtons valleys on the epigenetic landscape, explain how non-specific gene network perturbations such as global cell stress can lead to highly specified gene expression profiles. They are the basis for the robustness of development and existence of discrete cell types in the first place. This story reminds us of that of the Speman organizer in the embryo: the mesoderm layer induces neuroderm differentiation in the ectoderm layer. For decades, the "specific" mediator remained elusive to (mostly narrow-minded) molecular biologists, whereas it was known early on that "non-specific" stimuli, such as pH, temperature, lithium, various chemical dies, nucleic acids, etc. can induce neuroderm differentiation. Similar to that of the pluripotent state, the neuroderm attractor is a large, stable, easily accessible attractor -explaining the relative ease of "neurogenization" of tissues. A related phenomenon is the frequent observation that chemotherapy or radiation therapy of cancer induces cancer stem cells (CSC), or at least, EMT, as other commenters have noted here. Stress-induced stemness is what we see in all these cases. Stem-like states, often abnormal ones, are hidden, perhaps ancient, attractors underneath many layers of regulation and they are unused by the normal tissue. But abnormal perturbations push cells across the entire epigenetic landscape and can, if they do not kill the cell, allow the surviving cells to end up in these normally "forbidden" states which encode a stem-like phenotype, or even pluri-potency. This is a mathematical inevitability -and not some evolved adaptive property. Therefore, every time we treat tumors we stress the cells and some of the surviving cells are likely to acquire stem-like character. Unfortunately, the very same narrow-mindedness that seeks to reduce every biological phenomenon to a specific pathway, and is hence caught by surprise by this finding, is also to be blamed for our obsession with oncogenes and killing cancer cells by targeting them: every time we fail to kill off all of them (which is almost always the case) we stress the surviving cells and produce cancer stem cells. Further reading: Huang S. On the intrinsic inevitability of cancer: from foetal to fatal attraction. Semin Cancer Biol. 2011 Jun;21(3):183-99. PubMed PMID: 21640825. Huang S. Reprogramming cell fates: reconciling rarity with robustness. Bioessays. 2009 May;31(5):546-60. PubMed PMID: 19319911. Pisco AO, Brock A, Zhou J, Moor A, Mojtahedi M, Jackson D, Huang S. Non- Darwinian dynamics in therapy-induced cancer drug resistance. Nat Commun. 2013;4:2467. PubMed PMID: 24045430.（我的英語不太好理解得很模糊，希望詳細闡述）

看來昨天這個文章的影響力真的還是很大啊。

粗略的看了一下原文以及這篇評論，略微的理解了一些文章試圖說明的以及這個評論試圖說明的事情。我水平很不夠，所以僅僅是討論一下，希望有大牛們來一起討論這個有趣的話題。

本文講的是弱酸性環境可以使小鼠的成熟細胞轉變成有多功能分化潛能的細胞（我們叫做幹細胞）。這個想法其實很早就有，來自於植物對外界的應激反應推理的動物反應。但是之前各種實驗都失敗了，倒是這個美女日本小姑娘推出了這個實在是驚人的結論。

結論給誘導多功能幹細胞提供了巨大的方便！yamanaka去年獲得諾貝爾獎的關鍵，因子誘導法在實施上難度太大，成功率也不高，對於臨床來說還差的很遠。但是弱酸環境誘導多功能幹細胞的方法流程都實在是太簡便了！幾乎直接就能看見未來應用的巨大空間。

當然有很多人對這個結果有所疑惑以及討論。

這個評論主要就在說，究竟是應激性導致的細胞恢復多功能性，還是藏在組織中的幹細胞經受住了環境的考驗最終存活下來。曾經的癌症化療中出現過化療後留下了癌症幹細胞，這與實驗結果很是類似。畢竟這個實驗並沒有解釋具體的機制，以及體內針對這種反分化的反應（體內的弱酸環境太多了）。

所以這是一個開頭，並不是結束。這也不是一個驚喜，而是必然。

不是說造假了么。。。

搬運一篇人人上看到的文章：今天《自然》雜誌給日本和美國學者聯合提出的誘導幹細胞新技術以特別的待遇，一篇論著一篇letter，第一作者都是日本年輕美麗的女學者晴子Haruko
Obokata教授，也算2014年中國年最亮麗的生物學賀禮（也許我們自作多情，這個研究壓根和中國學者沒有關係）。隨後《科學》雜誌也發表評論文章，將在明天出版的雜誌上正式出版。

科學雜誌的評論題目是Acid Treatment Could ProvideBreakthrough Stem
Cell
Technique，酸性處理提供幹細胞技術突破。「科學家發現了一種特別簡單的方法，能讓成熟的細胞重新返回幼稚狀態。這種方法只需要是將小鼠血液細胞洗個酸水浴，這些細胞有的死亡，存活下來的細胞有一部分會成為誘導幹細胞，這些細胞可以在體內分化成各種類型的細胞。這一重大發現不僅會引起許多學術界的動蕩，而且有可能最終成為人類治療疾病的革命性技術。」這段文字就是《科學》評論開篇熱情洋溢的介紹。

技術描述：和傳統的技術不同，最新的技術繞開複雜的現代分子生物學技術，這一日美聯合課題組首先從新生小鼠獲得血液，只簡單地用酸性培養基進行處理，然後將這些細胞重新進行標準培養，1周後，奇蹟出現，那些經受酸性考驗活下來的許多細胞變成了誘導幹細胞。

就是這樣簡單，簡單到成為傻瓜技術。如果過去的幹細胞屬於專業版發燒級，現在的誘導幹細胞將成為傻瓜版或平民版。這一技術將給許多渴望開展誘導幹細胞研究，但又缺乏現代分子生物學技術的許多普通實驗室提供了方便。你只要有細胞培養條件，就可以開展誘導幹細胞研究。如果你沒有看到這一點，那麼我真的很無奈。相信有一些快手已經著手申請2014年的各類研究經費，向這個誘人的技術進軍了。

按照《自然》的說法（可能更真實），晴子小妹妹在哈佛的老闆實驗室工作期間，看到大家都忙著從動物身體內純化幹細胞，當她注意到這些細胞經過狹窄的毛細管後，細胞個頭變小，和幹細胞更接近。於是她覺得是應激因素導致成熟幹細胞轉化，而不是真正的體內幹細胞。其實對於體內是否真的存在幹細胞，有不少人目前並不認可。這個觀點真好可以支持這個觀點。

《科學》雜誌介紹為什麼有這個思路是這樣描述的（這個描述更象是論文或學術模式，是為寫論文而編輯出來的學術故事）。這些學者所以考慮到這個思路是來自植物領域的靈感（植物的這些事情早就存在，為什麼到現在才想到？），當植物遭受到環境應激（植物都稱脅迫，實際是一個東東），例如缺水、高熱、高鹽等，植物的成熟細胞會變成幼稚的細胞，當環境條件改善後，這些幼稚細胞可以變成新的整個植物（這個故事怎麼聽上去象是某些牙包細菌的伎倆）。2008年，日本的RIKEN中心的晴子教授嘗試動物細胞是否也和植物細胞一樣，遭受到應激環境後可以變成幼稚細胞。於是她開展了各種應激因素對這種可能效應的嘗試，先後用熱處理、物理壓迫和限制能量等等多種方法。

結果發現，有一些應激因素確實可以讓這些細胞變成幼稚細胞，其中最有效的方法是酸性稍弱於醋的溶液中處理25分鐘，然後返回正常培養條件（這裡面有故事需要說，為什麼是25分鐘？酸性的程度怎麼確定的？）。只需要一周後，大約20%的細胞存活下來（80%的細胞死掉了），其中30%的細胞變成誘導多潛能幹細胞（總比例是6%，比經典的1%誘導率高5倍，時間也減少了幾倍，工作效率估計是30-50倍）。這些細胞具備分化為各種細胞類型的能力，如果環境合適，這些細胞可以成長為胚胎（新的克隆技術）。

日本理化學研究所RIKEN（RIkagaku
KENkyusho/Institute of Physical and Chemical
Research）創立於1917年，是日本最大的綜合性研究所，坐落在緊鄰東京的小城和光市。RIKEN是日本唯一的自然科學研究所，其研究領域包括物理、化學、生物學、工學、醫學、生命科學、材料科學、信息科學等，從基礎研究到應用開發十分廣泛。RIKEN有大約3000 名研究人員，每年的預算約62億人民幣，大部分研究經費來自政府。

該課題組將這種現象命名為環境誘導獲得性多能性(STAP)。STAP細胞具有許多胚胎幹細胞的特徵，開始時這些生長和分裂都不理想，只能存活大約2周（胚胎幹細胞是這樣嗎？）。經過技術改進，這些細胞可以永久保存，無限分化。

雖然這些研究大部分都採用新生小鼠的白細胞，但他們也證明這一技術同樣適合於腦、皮膚、肌肉等細胞類型。晴子說，使用成年小鼠的細胞也可以產生STAP細胞，但效率會隨著動物年齡的增加而降低。

許多學者對這種技術十分讚賞，因為這種技術的門檻非常低，誰都可以重複，誰都可以開展幹細胞研究。

經典的幹細胞技術十分複雜繁瑣，早期的胚胎幹細胞需要獲得早期胚胎細胞。2006年日本著名學者山中教授發明的新技術是誘導幹細胞技術給這一領域帶來了重大影響。山中教授的研究發現，只需要給成熟的細胞轉染4種轉錄因子，這些細胞就可以重新編程，變成類似胚胎幹細胞，這種技術稱為誘導幹細胞（iPS）技術。如果晴子的STAP新方法能用於人類，這將不僅可以克服胚胎幹細胞的倫理學障礙，而且可以克服iPS可能導致的基因缺陷難題。這些優點對再生醫學來說尤其重要，再生醫學家目前正在努力嘗試再造組織以治療糖尿病、巴金森、老年性痴獃等重要疾病。

諾貝爾醫學獎獲得者山中教授認為，這就是一種新的iPS樣技術。但他提醒說即使STAP技術能用於人類細胞，仍需要和現有技術進行比較（要求不過分）。

北京大學生命科學院著名教授鄧宏魁認為，如果這種技術可以用於人類，這可解決許多再生醫學問題。他提到植物細胞的再編程能力，植物和哺乳動物存在一定的類似性不奇怪，但機體如何調節這種功能是一個重要問題。酸性環境在動物胃中非常普遍，而且遠高於STAP所需要的酸性條件。那麼為什麼胃細胞不會發生這種重編程變化？晴子教授猜測，我們的組織應該具備一種可以抑制這種過程的機制，但確定這種機制需要更多研究。

研究發現有些動物具有強大的再生能力，例如兩棲類的蠑螈和火蜥蜴，當可以從損傷部位再生肢體、眼睛等器官。澳大利亞新南威爾士大學的幹細胞學家Kuldip
Sidhu說，有一天人類將來或許能理解人類細胞去分化的原理，並可阻斷或啟動這個過程，並可以解決人類器官再生的技術問題。

博主看法：這一技術無疑將會引起生物學領域的極大關注，不僅再生醫學和幹細胞領域，將有許多人沿著這個思路尋找更好的更奇妙的誘導方法，過去我們曾經設想高壓氧或許可以誘導神經幹細胞再生，但是就覺得這個思路太離譜，後來就放棄了。其他如環境適應、應激生物學也會對這個現象有興趣。細胞重新編程只是一個生物學現象，對理解機體適應機制將提供一種研究模式。重新編程和腫瘤幹細胞也可能存在一定關聯，因此會有一些腫瘤學研究者跟進這個研究。其實生物體本身就具有必然的再生能力，生育就是典型的再生現象，而這種再生能力簡直就是自然過程。也就是說，再生是生物的必然，通過複雜的操作只是因為我們不了解再生的細節，也許所謂的應激處理也是多餘，更簡單的再生誘導就是生理環境的特殊組合。

（本段改編自寧老師博文）據日本時事通訊社報道，30歲的年輕研究者小保方晴子，1983年出生於千葉縣松戶市，高中時因看到一本科學文章（寫科普多重要），立志要成為一名對社會有貢獻的科學家，並對再生醫學產生了濃厚興趣。2009年早稻田大學碩士畢業後，去美國哈佛大學醫學院留學從事研究，當時通過實驗得到了萬能細胞，但是由於數據不夠充分，被周圍美國同事嘲笑是不是搞錯了，小保方為此哭了好幾天，回到日本後就職於理化學研究所繼續該研究，洗澡約會都會想著實驗，終於獲得了成功，並將成果發表於《自然》。這項成果，不僅開創了簡單迅速的萬能細胞製備技術，對促進相關新葯的研究也具有重要意義。