巴爾的摩病毒分類系統

01-29

世界上的病毒千奇百怪，數量極多，生活周期又各具特徵。病毒僅由基因組核酸和蛋白質組成，但是自己又沒有蛋白質翻譯需要的一系列條件，所以只能依賴宿主細胞的核糖體來翻譯mRNA上的遺傳信息。所以，病毒怎麼樣把它的基因組變成細胞能夠識別的mRNA就是病毒生命周期中至關重要的環節。美國病毒學家David Baltimore根據不同的病毒基因組產生mRNA方式的不同進行了分類，這就簡化了病毒特殊的生命周期的本質和內涵。

首先是題圖，病毒的基因組可以分為（從上到下）：雙鏈DNA（double strand）、有缺口的雙鏈DNA、單鏈DNA（single）、雙鏈RNA、單正鏈RNA（positive）、單負鏈RNA（negative）、需要DNA中間體的單正鏈RNA。
根據不同基因組形成mRNA步驟的不同可以大致分為：I、II、III、IV、V、VI、VII。
I（雙鏈DNA）、II（單鏈DNA）、III（雙鏈RNA）、IV（正鏈RNA）、V（負鏈RNA）、VI（正鏈RNA需要DNA中間體）、VII（有缺口的雙鏈DNA需要雙鏈DNA中間體）。

以下分析病毒時，只有兩個標準：

病毒是怎麼轉錄出mRNA的？——轉錄；

病毒的基因組是怎麼產生的？——複製；

同時還有一個概念要明確，mRNA的方向決定了什麼是正鏈，什麼是負鏈，也就是和mRNA方向一致的就叫正鏈，反之就是負鏈。

【1】首先來看病毒的DNA基因組——

宿主細胞的遺傳信息都是DNA保存的；
所以很自然能想到病毒也採用這種形式；
但是大部分病毒的基因組並不和細胞的染色體類似，而是由不同的形態和結構。

[1.1] 雙鏈DNA基因組的病毒——

五個病毒科：腺病毒、皰疹病毒、乳頭瘤病毒、多瘤病毒、痘病毒；病毒是以-virus結尾的，在病毒學分類體系中，-virus表示「屬」，-viridae表示「科」。

腺病毒可以引起感冒，有一種皰疹病毒就是嘴角起泡的罪魁禍首，預防宮頸癌的疫苗針對的是幾種乳頭瘤病毒，多瘤病毒也可以引起人類的腫瘤，大名鼎鼎的天花病毒就屬於痘病毒。

雙鏈DNA可以使環形的也可以是線性的。腺病毒和乳頭瘤病毒是環形的，皰疹病毒、多瘤病毒和痘病毒是線性的。既然是dsDNA，那宿主的轉錄酶就可以把dsDNA轉錄出mRNA，聚合酶也可以半保留複製dsRNA。很簡單。

[1.2] 有缺口的雙鏈DNA基因組——

目前為止，這種病毒只發現一種，也就是引起乙型肝炎的HBV。很奇特的一種病毒，dsDNA的基因組有個缺口，缺口上還有一小段RNA，基因組自帶一個逆轉錄酶，可以把這個缺口補齊，形成雙鏈閉合環狀的DNA（也叫cccDNA、covalently closed circular DNA）。這個cccDNA在肝細胞的細胞核里就可通過轉錄產生mRNA，翻譯出病毒的蛋白。cccDNA還可以通過產生的RNA通過逆轉錄形成單鏈的DNA，再形成有缺口的dsDNA。真的很莫名其妙的複製方式，但是HBV卻是很成功的一種病毒。

[1.3] 單鏈DNA基因組——

單鏈DNA可以分為負鏈或者正鏈，但是沒有關係，宿主細胞的DNA聚合酶都可以把他們補成雙鏈。後續的步驟就和第一個差不多了，這部分病毒的基因組也可以是環形的也可以是線性的。

【2】再來看RNA病毒的基因組——

對RNA病毒需要注意以下幾點：

宿主細胞沒有可以以RNA為模板形成RNA的酶（有特例），也就是RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）；
所以RNA病毒的基因組編碼RdRp；
RdRp可以以RNA病毒的RNA模板形成mRNA和病毒的RNA基因組。

[2.1] 雙鏈RNA基因組——

這個種類中最著名的病毒估計就是可以引起嬰幼兒腹瀉的輪狀病毒了；

剛才說了，RNA病毒基因組可以RdRp，但是，這種dsRNA病毒是自帶乾糧。所以，病毒可以以負鏈RNA為模板形成mRNA，產生的病毒蛋白到達一定程度以後，又可以以mRNA（正鏈）為模板繼續合成負鏈RNA，形成dsRNA。

[2.2] 單正鏈RNA基因組——

五個病毒科：小RNA病毒、杯狀病毒、冠狀病毒、黃病毒、披膜病毒。

這個種類的病毒中對人類致病的病原體可以說是最多的：吃糖丸預防的脊髓灰質炎病毒，引起SARS和MERS的冠狀病毒，前年廣東流行的登革病毒，最近流行的寨卡病毒等等，都是這個下邊的。

剛才也說了，RNA病毒基因組編碼RdRp，而dsRNA除了這點之外還自帶乾糧。

而正鏈RNA病毒不需要這麼麻煩，因為是正鏈RNA，和mRNA的方向是一致的，所以宿主的轉錄酶可以閱讀正鏈RNAB病毒基因組上的遺傳信息，所以RdRp就被細胞自己翻譯出來了。RdRp可以正鏈RNA為模板合成負鏈RNA，又可以負鏈RNA為模板繼續形成mRNA。

[2.3] 有DNA中間體的單正鏈RNA基因組——

說白了，就是雖然基因組是mRNA，但是，細胞卻不能翻譯出來。同時病毒自帶逆轉錄酶，可以把mRNA變成DNA。這個下面只有一個病毒科——逆轉錄病毒科，目前發現對人類致病的其實就兩種病毒，一種是大名鼎鼎的HIV，還有一種是HTLV。

逆轉錄酶把RNA變成單鏈的DNA以後，宿主的細胞就會是把補成雙鏈，雙鏈的DNA就好辦了。而且這種雙鏈的DNA可以整合進宿主的染色體，這就叫前病毒（provirus），這也是為什麼HIV很難根治的一個原因之一。

[2.4] 單負鏈RNA基因組——

五個病毒科：副黏病毒、彈狀病毒、絲狀病毒、正粘病毒、沙粒病毒。還有沒標示出來的布尼亞病毒等。

這個種類的病毒中對人類致病的病原體也是非常多的，而且最致命的病毒一般也是這個類群下邊的：麻疹、腮腺炎、狂犬病、埃博拉。馬爾堡、流感、拉沙熱等等都是這個下邊的。

其實和單正蓮RNA病毒差不多，不同的是負鏈RNA宿主的系統不認識，所以，這類病毒都是自帶RdRp，進入細胞第一步就是RdRp以負鏈RNA為模板合成正鏈RNA，剛開始的正鏈RNA一般都是mRNA，可以翻譯蛋白質，後續進行基因組合成的時候合成的正鏈RNA又可以作為模板繼續合成負鏈RNA。

負鏈RNA中還有一種比較奇葩的存在，就是沙粒病毒科，它的基因組RNA是雙義的，什麼意思呢？也就是一條鏈上同時有一半是正鏈的，另一半是負鏈的；奇葩不？

拿拉沙熱的病原體拉沙病毒來說，基因組有兩條，原理是一樣的，舉一條：
GP和NP是這段基因組的遺傳信息編碼的兩個病毒蛋白，這段基因組的5『末端是正鏈，3末端是負鏈。但是5端不能直接翻譯，需要進行複製，形成了負鏈以後，病毒的RdRp酶再以合成負鏈為模板形成mRNA；
而3末端因為本來就是負鏈，所以剛開始不需要複製就可以直接進行轉錄，形成蛋白NP；

總之，雖然不同病毒的基因組不同，形成mRNA的策略也不同，但根據巴爾的摩體系可以分為有限的幾類，非常方便理解。

（註：所有圖片來自哥倫比亞大學病毒學課程PPT）

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參考資料：

The Big Picture Book of Viruses

Virology course

病毒學原理[原著第三版]