淺談來那度胺治療肝癌

在之前的文章里，我曾經在肝癌病例介紹中（一個「好漢」三個「幫」——淺談免疫治療的「左膀右臂」），提到過來那度胺這個藥物，在我們的臨床實踐中，發現來那度胺聯合樂伐替尼與PD-1抑製劑治療肝癌，具有較好的療效。

通過之前的介紹，想必各位癌友已經對PD-1抑製劑（腫瘤科醫生帶你認識「免疫檢查點抑製劑」如何治療惡性腫瘤）和樂伐替尼（腫瘤科醫生帶你認識肝癌的靶向治療）都有了一定了解，那麼，來那度胺又是一種什麼藥物，這個藥物為什麼可以用來治療腫瘤，這個藥物治療肝癌有哪些臨床數據？

今天，我將帶您簡單了解來那度胺這個藥物。

一、來那度胺的「前生今世」

提到來那度胺，大家可能會比較陌生，但是如果說起這個藥物的第一代產品沙利度胺，有些人就會有所耳聞了。

沙利度胺，又稱為反應停，在上個世紀50年代，被作為鎮靜劑，用於治療妊娠期的噁心嘔吐，由於效果極佳，因此在短時間就得到廣泛的應用。但是，在它上市後的幾年裡，出現了眾多被稱為「海豹胎」的畸形兒，後經調查發現，這一事件的罪魁禍首就是沙利度胺，因為這個藥物具有嚴重的致畸作用。於是，沙利度胺一下子被視作「洪水猛獸」，由寵兒變成了棄兒。

但是，藥物學家並沒有拋棄沙利度胺，而是對它進行了更為全面的研究。

隨著研究的不斷深入，科學家們發現，這個藥物可以使我們身體里一種叫做「單核細胞」的免疫細胞合成TNF-α的能力大大下降，而TNF-α的升高，往往與眾多疾病（如類風濕性關節炎、克羅恩病、結核病、艾滋病毒感染、移植物抗宿主疾病）密切相關，所以，這個藥物逐漸嘗試用於這些疾病的治療。

不僅如此，科學家們還在沙利度胺的基礎上，合成了一批新的藥物，這些藥物可以增加對TNF-α的抑制作用，同時最大限度地降低藥物的副作用。經過篩選，來那度胺在眾多研製藥物中脫穎而出。

後來，人們把這類藥物稱為免疫調節葯，沙利度胺有幸成為第一代藥物的代表，而來那度胺則是沙利度胺的「加強版」產品，不僅療效優於前者，而且具有更小的副作用，不會引起嬰兒的出生缺陷。所以，來那度胺被稱為免疫調節劑的第二代產品。

隨著研究的進一步深入，科學家發現，這類藥物同時具有抗癌作用，於是，來那度胺逐漸用於致死性的血液疾病以及多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細胞白血病和實體腫瘤的治療。

二、來那度胺是如何治療腫瘤的（來那度胺的抗癌機制）

目前，已經明確的來那度胺的抗癌作用主要有三個方面，分別是抑制腫瘤滋養血管的形成、刺激T淋巴細胞的活化和直接的抗腫瘤作用。

• 首先說一下第一個問題，來那度胺抑制腫瘤滋養血管的形成。

已有的研究已經證實，在炎性環境下（腫瘤產生的各個階段，均可導致局部組織處於炎性環境），我們人體中的單核細胞可以產生一種炎症介導因子TNF-α，這個介導因子有幾個作用：

1. 可以導致局部出血壞死；
2. 可以損傷周圍組織；
3. 可以招募淋巴細胞到炎症區域；
4. 可以促進血管內皮細胞粘附分子的表達，進而加速新生血管的形成；
5. 可以促進某些腫瘤細胞的生長和轉移。

而一旦抑制了TNF-α的生成，上述作用就會大大減弱。

以來那度胺為代表的免疫調節藥物的一個重要功能，就是可以抑制單核細胞產生TNF-α。TNF-α產生減少了，那麼腫瘤產生新生血管的能力就大大減弱了。而血管產生減少，不僅可以使腫瘤因為「營養不良」而被「餓死」，而且還可以減少腫瘤細胞通過血液轉移到其他部位的概率，可謂「一舉兩得」。

不僅僅只針對TNF-α這一個作用靶點，來那度胺還可以降低一種叫做COX-2的活性，這個物質在部分腫瘤細胞中大量存在，它可以刺激腫瘤周圍血管的生成。此外，隨著研究的不斷深入，人們這還發現，來那度胺針對VEGF、IL-6這些物質，同樣有抑制作用，而這些物質也在腫瘤血管生成的過程中意義重大。

• 其次，免疫調節藥物來那度胺可以刺激T淋巴細胞的產生。

在介紹PD-1抑製劑的文章中，我曾經提到過，當惡性腫瘤細胞在我們體內發芽生長的時候，我們免疫系統會派出偵察兵DC細胞來獲取「敵人的情報」，也就是把腫瘤細胞的特徵性抗原帶回大本營，刺激幼稚的T淋巴細胞轉化為可以識別腫瘤細胞特徵的成熟T淋巴細胞，而成熟T淋巴細胞，則對腫瘤細胞具有強大的殺傷作用。

在這個過程中，如果有來那度胺的參與，可以使更多的幼稚T淋巴細胞轉化成成熟的T淋巴細胞（即增加作戰兵力），促進T淋巴細胞的增殖，同時促進多種細胞因子的產生，最大限度地增強抗腫瘤的作用。

不僅如此，來那度胺還可以使非特異性的免疫細胞如自然殺傷細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞的數量增加，這些細胞雖不是抗擊腫瘤細胞的主力軍，但同樣具有對腫瘤細胞的攻擊作用。

• 第三，來那度胺具有直接的抗腫瘤作用。

在對多發性骨髓瘤細胞（一種惡性腫瘤細胞）的研究中，人們發現來那度胺可以誘導這類腫瘤細胞的凋亡（即誘導腫瘤細胞自殺）。同時，在其他基礎性研究中，科學家們發現來那度胺通過抑制TNF-α的產生從而降低腫瘤細胞的生長和遷移能力，這樣就可以抑制腫瘤的局部進展和遠處轉移。

三、來那度胺治療肝癌目前有哪些臨床數據

目前，來那度胺治療肝癌的臨床數據並不是很多。最早的一項臨床研究結果出現在2015年，這項來自美國的研究將40例索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者作為研究對象，觀察來那度胺（25mg，一天一次，連續吃21天，停葯7天，每28天為一個療程）治療肝癌的療效。

在這組病人中，有15%的患者腫瘤有所縮小，其中2例患者在使用來那度胺32個月後，腫瘤仍沒有進展。在使用來那度胺的過程中，最嚴重的副作用是乏力和皮疹，但發生率並不高（分別為7%和10%）。

該臨床試驗的研究者認為，來那度胺治療晚期肝細胞癌是可行的，且具有前景。

距離現在最近的數據是2017年10月發表的一項台灣學者的臨床研究。

在這個研究中，研究者觀察了55位晚期肝癌患者的來那度胺使用療效，這些患者之前都接受過索拉非尼的治療，並且出現了疾病的進展，來那度胺單葯（使用方法同前）作為二線治療藥物。

這項研究結果顯示，所有肝癌患者中，有13%的患者使用來那度胺後腫瘤出現縮小，另有40%的患者腫瘤不再增大。

如果短期內（服藥4周內）甲胎蛋白明顯下降（下降幅度超過服藥前的20%），那麼預示著服用來那度胺很可能有效。此外，如果患者B淋巴細胞數目較高（抽血檢查淋巴細胞亞群可以獲得此項指標），同樣預示來那度胺可能有效。

此外，在2016年，還有一個來那度胺聯合索拉非尼的臨床研究，旨在探索聯合治療的情況下，來那度胺的使用劑量，結果顯示，與靶向藥物索拉非尼聯合，來那度胺的劑量不應超過10mg。由此為來那度胺的聯合用藥劑量提供了依據。

總體而言，目前人們對來那度胺治療原發性肝細胞癌的經驗仍十分有限，聯合治療的臨床數據則更是「鳳毛麟角」，但是在我們臨床的實踐觀察中，發現該藥物與肝癌靶向藥物以及免疫藥物的聯合，具有較好的療效，且副作用在可控的範圍，相信隨著臨床資料的不斷積累總結，人們對這個藥物認識的不斷深入，來那度胺在肝癌治療領域將佔有一席之地。

抗癌醫生 2018年1月

圖片來源：

1、Galustian C, Labarthe MC, Bartlett JB, et al. Thalidomied-derived immunomodulatory drugs as therapeutic agents. Expert Opin. Biol. Ther. 2004,4（12）：1963-1971.

參考文獻:

1、Howard S, Kevin P. C, Andreas K, et al. Lenalidomide for Second-line Treatment of Advanced Hepatocellular Cancer:A Brown University Oncology Group Phase II Study. American J.of Clin. Onco.2015,38(1):1-4.

2、Y.-Y. Shao, B B Chen, DL Ou, et al. Lenalidomide as second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma: exploration of biomarkers for treatment efficacy. Aliment Pharmacol Ther, 2017,46(8):722-730.