免疫治療的毒性管理（四）

導讀:

歐洲臨床腫瘤學會指導委員會（ESMO Guidelines Committee）制訂了「免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪」臨床實踐指南，CSCO翻譯小組王晰程等人翻譯了該指南。我將精要內容編輯整理成文展示給大家，為免疫治療的廣大病友提供些參考，以下是詳細內容。

四、免疫相關肝臟毒性

01發生率

接受常規劑量ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab單葯治療的患者肝炎發生率為5%~10%（其中3級反應1%~2%）。ipilimumab 3mg/kg和nivolumab 1mg/kg聯合治療的患者肝炎發生率為25%~30%（其中3級反應15%）。

02診斷

所有接受免疫治療的患者在每個治療周期前，都需要檢測血清轉氨酶和膽紅素水平以評估是否有肝炎癥狀或體征。

肝炎通常是無癥狀的，常在血常規檢查中被發現。如果出現肝炎，尤其是病毒性肝炎需排除疾病相關因素、輔助藥物（包括酒精）和感染因素。如果沒有明顯的致病因素，必須得保肝治療，無需等到血清學結果即可開始。

為了與嚴重的肝炎反應鑒別，可考慮行肝組織活檢。許多報道表明，小葉性肝炎和自身免疫性肝炎很難區分；多數病例是全小葉型，而炎症可能局限在3段。

此外，肝竇組織細胞增生症和中央靜脈炎對診斷ipilimumab相關炎症有幫助。極少數病例表現為匯管區感染、膽管炎或難以與非酒精性脂肪性肝炎相鑒別的改變。

03處理措施

對於轉氨酶或總膽紅素中度（2級）升高的患者，需停止使用免疫藥物，並且每周檢測兩次血清轉氨酶和膽紅素水平。

2級水平升高持續超過1~2周，在排除其他致病因素後，需使用皮質類固醇激素治療，劑量為1mg/kg/d（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物。一旦改善，皮質類固醇激素逐漸減量後，可繼續使用免疫藥物。如果使用皮質類固醇激素後情況惡化或沒有改善，增加皮質類固醇激素劑量至2mg/kg/d（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物，並且永久停用免疫藥物。

對於轉氨酶或總膽紅素3級或4級升高的患者，永久停用免疫藥物，並且使用皮質類固醇激素治療，初始劑量1~2mg/kg/d（甲基）潑尼松龍或其他等效藥物。

如果2~3d內患者對皮質類固醇激素無反應，應加用嗎替麥考酚酯1000mg，每天兩次。對於皮質類固醇激素和麥考酚酯難治病例，可以請肝臟科醫生會診並考慮肝組織活檢。

三線的免疫抑制治療不好定義，但是也有治療成功的案例，1例ipilimumab引起的對激素及麥考酚酯抵抗的肝炎患者應用抗胸腺細胞免疫球蛋白治療成功。另一種三線免疫抑製劑藥物是他克莫司。不推薦英夫利西單抗用於免疫相關肝炎的治療（見圖6）。

在接受適當治療後，肝炎通常會在4~6周內痊癒，而對於未治癒的病例，需要重新考慮其他的病因，必要時重複初始診斷流程，特別要考慮到同時服用其他肝毒性藥物（包括草藥和非處方葯）和巨細胞病毒再激活的可能。

五、胃腸道毒性

癌症免疫治療中抗CTLA-4單抗治療引起的胃腸道毒性已有詳細描述。但是在抗PD-1和抗PDL-1單抗以及抗CTLA-4和抗PD-1單抗聯合治療中描述較少。

01抗CTLA-4 單抗介導的胃腸道毒性

發生率：有27%~54%接受抗CTLA-4單抗治療的癌症患者發生了腹瀉。在大多數報道中，大約有1/3的患者出現腹瀉，而結腸炎的發生率為8%~22%。胃腸道毒性是抗CTLA-4單抗治療相關irAE中最常見和最嚴重（3級或更高）的毒性反應。通常是導致抗CTLA-4單抗治療中止的首要原因。

在接受ipillimumab治療的黑色素瘤患者中，結腸穿孔發生率為1%~1.5%，在腎細胞癌患者中達6.6%，1.1%患者死於ipillimumab引起的小腸結腸炎相關併發症。

最近報道顯示，應用非甾體抗炎葯與ipillimumab介導的小腸結腸炎發生風險增加有關。很少有研究報道免疫介導結腸炎在克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）患者中的發生風險。6例伴有CD或UC的患者中，2例出現ipillimumab介導的結腸炎或CD或UC複發。

診斷：在1~10次抗CTLA-4單抗輸注治療中，胃腸道癥狀可以發生於任何時間。小腸結腸炎也可能在最後一劑ipillimumab治療後數月出現。ipillimumab的半衰期是2周，但在藥物清除後生物學效應仍可持續很長時間。

抗CTLA-4單抗治療介導的小腸結腸炎最常見的癥狀是腹瀉。在最新的報道中，92%的抗CTLA-4單抗治療介導的小腸結腸炎患者都有腹瀉。其他的癥狀包括腹痛、便血、體重減輕、發熱和嘔吐。口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）和腸外表現（例如關節痛、內分泌紊亂、皮膚病變、肝炎、腎炎、心包炎和胰腺炎）也可能與抗CTLA-4治療介導的小腸結腸炎有關。

在抗CTLA-4單抗介導的小腸結腸炎中觀察到的主要異常表現有貧血、血清C反應蛋白升高和低白蛋白血症。有1項研究發現，在ipillimumab引起的小腸結腸炎患者的糞便中鈣衛蛋白水平升高，但是其他的報道未能發現糞便中鈣衛蛋白水平與胃腸道毒性相關。在少數ipillimumab引起的小腸結腸炎患者的血清中發現對抗腸道菌群的抗體和抗中性粒細胞胞質抗體。

抗CTLA-4單抗介導的小腸結腸炎主要的鑒別診斷是胃腸道感染和腫瘤相關癥狀。每1例接受抗CTLA-4單抗治療出現明顯腹瀉的患者，需要行糞便細菌性腸道病原菌和艱難梭菌毒素分析。此外，胃腸道轉移在擴散的黑色素瘤中並非不常見，但在肺癌中情況不明，因此也需要鑒別。

抗CTLA-4介導的小腸結腸炎可以通過可彎曲乙狀結腸鏡或結腸鏡活檢確診。內鏡下抗CTLA-4結腸炎病變表現為紅斑/血管形態的缺失、糜爛和潰瘍形成。大多數病例累及乙狀結腸和直腸。因此，可彎曲乙狀結腸鏡檢查通常足以診斷抗CTLA-4介導的小腸結腸炎。

然而，鏡下的結腸病變通常比較廣泛，在2/3的病例中可累及乙狀結腸的近端。在一半的患者中可以觀察到不連續的內鏡下病變。

組織學圖像通常不同於炎症性腸病（IBD）的表現。在大多數病例中，表現為急性結腸炎（中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤），或者是瀰漫性或局灶性片狀隱窩膿腫。某些病例中，也有報道表現為慢性IBD特徵，例如肉芽腫、基底部漿細胞增多和片狀病變（萎縮、扭曲、分枝和發芽）。

上消化道癥狀（吞咽困難和上腹痛）和內鏡下病變（食管潰瘍、胃炎和十二指腸炎）也有報道。大約有一半的抗CTLA-4介導的小腸結腸炎患者伴有胃部和十二指腸的慢性、輕度、片狀炎症（腺窩扭曲、局灶性和異質性絨毛縮短、固有層嗜酸性和單核炎症細胞增多）。

分級和風險評估：依據美國國家癌症研究所的CTCAE（第4版）評估嚴重程度。嚴重的腹瀉指3或4級腹瀉以及1或2級腹瀉伴有脫水、發熱、心動過速或便血。對於嚴重腹瀉或持續的2級腹瀉患者推薦行可彎曲乙狀結腸鏡或結腸鏡檢查。

處理措施：有兩項隨機試驗試圖通過口服布地奈德防止ipillimumab引起的小腸結腸炎，但未能發現任何獲益。抗CTLA-4治療出現腹瀉的患者需要進行的檢查項目包括全血細胞計數、血清電解質、糞便腸道病原菌和艱難梭菌毒素分析（見圖7）。