腫瘤科醫生帶你認識肝癌的免疫治療

2017年是肝癌治療領域取得重大突破的一年。在這一年裡，一項叫做「REFLECT」的全球性臨床研究結果公諸於世。一種被稱為「樂（侖）伐替尼」的靶向藥物治療晚期肝細胞癌的療效超越了索拉非尼，尤其對於我們中國的肝癌患者，療效更為確切。此外，另一種靶向藥物「瑞格非尼」，被FDA批准用於索拉非尼治療後出現進展的肝癌人群，成為了另一個肝癌治療藥物。

不僅如此，在2017年9月23日，肝癌治療史上一個具有里程碑意義的事件發生了，在這一天，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Nivolumab用於接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌患者，這標誌著肝癌的免疫治療時代正式來臨。

那麼，Nivolumab是一個什麼藥物？它是如何治療腫瘤的？它在治療肝癌中的效果如何？有沒有嚴重的副作用，該如何預防？帶著這些問題，抗癌醫生帶您全面了解肝癌的免疫治療現狀。

一、 Nivolumab是什麼藥物？

Nivolumab的中文名稱叫做納武單抗，在中國，它還有一個被廣大癌友熟知的名字——「O葯」。Nivolumab是目前使用最為廣泛的一類免疫檢查點抑製劑（有關免疫檢查點抑製劑的相關內容，我曾經在之前的撰文中做過詳細的介紹），它是百時美施貴寶公司生產的一種PD-1抑製劑，商品名稱是OPDIVO。目前已經批准用於黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的治療。

二、Nivolumab是如何治療腫瘤的？

在之前的文章中，抗癌醫生也簡單介紹過這個問題。我們身體內的很多腫瘤細胞，有一種強大的本領，它們可以通過「化妝」，藏身於眾多人體正常細胞之間，使得我們體內具有攻擊腫瘤細胞能力的免疫細胞找不到攻擊的對象，從而導致腫瘤細胞在體內不斷地增殖，最終生根發芽，開花結果。這個過程是腫瘤細胞實現「免疫逃避」的重要環節。

而Nivolumab具有一種神奇的本領，它一旦進入身體，就會阻斷腫瘤細胞免疫逃避的這個環節，破環掉腫瘤細胞為自己設置的「偽裝」，使得免疫細胞準確地找到腫瘤細胞，並對其實施致命性打擊。可以說，Nivolumab這個藥物並不是直接攻擊腫瘤細胞，而是通過改變免疫細胞與腫瘤細胞之間的一種「和平共處」的固有聯繫，調動我們自身的「潛能」來消滅腫瘤。

三、與其他部位的腫瘤相比，生長在肝臟的腫瘤有什麼特殊之處？

肝臟惡性腫瘤具有期獨特的一面，主要表現在兩個方面：

• 肝癌細胞所在的肝臟屬於「免疫特惠器官」。

這是什麼意思呢？正常情況下，如果我們身體的某個部位出現了異物，免疫細胞會及時發現，並且到達這個部位，對這些異物（比如癌變的細胞、入侵的微生物等等）進行清除，力爭使身體恢復到正常狀態。

肝臟則不然，出於肝臟自身功能的需要（有關肝臟功能的問題，抗癌醫生在之前的撰文中已進行了詳述），免疫系統對肝臟中出現的異物反應不是很敏感。這就導致肝內一旦出現了腫瘤細胞，很容易逃脫全身免疫系統對它的攻擊，從而產生「免疫逃避」。

• 肝癌是具有「免疫原性的腫瘤」。

這個「免疫原性」又是什麼意思呢？從肝癌的發生來看，肝癌細胞的產生，通常是由於肝臟細胞感染了病毒或者產生了炎症，經過慢慢變化而導致的。感染本身就可以作為「異物」吸引免疫細胞的聚集。所以，一旦被免疫系統所識別，肝癌細胞就會更容易受到免疫細胞的攻擊。

有研究表明，每1000名原發性肝細胞癌患者中，就會有4名患者在不進行任何抗腫瘤治療的情況下，腫瘤自身發生退縮。同時，肝臟腫瘤組織中，本身還會存在一些免疫相關的細胞，比如：NK細胞、T細胞、DC細胞、巨噬細胞等，這些細胞會在免疫系統識別腫瘤細胞後，發揮各自的作用攻擊腫瘤細胞。

不僅如此，肝癌細胞還可以產生多種蛋白質（如AFP、GPC3、NY-ES0-1、MAGE-A等），而免疫細胞可以通過識別這些蛋白，來進一步發現腫瘤細胞的存在。以上這些，統統叫做「免疫原性」。

可以說肝癌細胞生長在了一個不易被免疫系統識別攻擊的環境，而肝癌細胞本身又有許多容易被免疫系統攻擊的特點。如何激活免疫系統對肝癌細胞的識別，在肝癌的免疫治療中，顯得尤為重要。

四、Nivolumab治療肝癌的效果如何？

目前，Nivolumab在全世界範圍開展了治療肝癌的臨床試驗，從已經公布的研究數據來看，有大約2/3的肝癌患者在使用這個藥物後，疾病出現停滯；約有1/5的患者，肝臟腫瘤出現了縮小；更有個別患者，腫瘤達到了完全消失，而且長期不再複發。

此外，研究還表明，不論肝癌患者是否感染過乙肝或者丙肝病毒，也不論肝癌患者之前有沒有接受過其他藥物治療，使用Nivolumab的效果均十分相似。

五、使用Nivolumab前，是否需要檢測某些指標來預測治療效果？

當前，這方面的研究是腫瘤領域分研究熱點。但是，還沒有一個明確的結論。從當前的研究現狀來看，如果肝癌組織中PD-1的表達≥1%，腫瘤縮小的概率略高於PD-1表達＜1%的患者（26% VS 19%）。此外，借鑒其他部位腫瘤的經驗，如果腫瘤及周圍組織微衛星高度不穩定（MSI-H），則很有可能從這類藥物中獲益。因此，以現有的認知水平，可以通過檢測穿刺或手術標本中PD-L1的表達和MSI的情況，間接預測治療效果。

六、使用Nivolumab治療肝癌有哪些副作用？

從已有的臨床經驗來看，Nivolumab治療肝癌還是比較安全的，嚴重的副作用發生概率很低（不足10%）。其中，比較常見的副作用包括：皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉、食慾下降、疲勞乏力、體重降低、噁心、口乾等。化驗檢查中，可以觀察到部分患者出現轉氨酶的升高、脂肪酶的升高、澱粉酶的升高，此外還包括貧血、白蛋白減少以及低鈉血症，個別患者還會出現甲狀腺功能的異常（甲亢或者甲減）。

在我們之前治療的患者中，曾出現過一例病人用藥後嚴重腹瀉的情況，而嚴重的腹瀉，在極端的情況下，可以危及生命。因此，建議肝癌患者在使用這個藥物時，要密切觀察藥物的副作用。

七、有沒有方法避免副作用的發生？

很遺憾，目前還沒有辦法預防使用Nivolumab後副作用的發生。因此，如果您正在使用這類藥物，如果出現上面提到的副作用且副作用進行性加重，一定要到醫院進行對症處理，避免嚴重副作用的發生。

同時，需要定期進行肝功能、血常規和相關激素水平的檢查，如有異常，及時處理。如果副作用比較明顯或者抽血指標嚴重異常，需要減少Nivolumab的使用劑量，甚至是停葯。

可以說，目前肝癌治療，已經進入了免疫治療的新時代。但是不可否認，目前免疫檢查點抑製劑治療肝癌的經驗仍然十分有限，還需要臨床醫生不斷地摸索積累。

同時，現在靶向治療與免疫治療的結合，放療等局部治療與免疫治療的結合，已經逐漸在臨床開展，有理由相信，以免疫治療為核心的肝癌綜合治療模式，必將給更多的肝癌患者帶來福音，肝癌治療的明天會更加美好。

抗癌醫生 2017年11月