六個遺傳密碼的人造生命體，翻開合成生命新篇章 | 前沿

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? 除了ATCG能存儲遺傳信息外，還有其他的遺傳密碼嗎？圖片來自http://synthorx.com

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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在生命科學高強度滲透以及多方位的普及下，很少人不知道基因、DNA是什麼。基因是DNA鏈上一段可編碼蛋白的鹼基序列，由A（腺嘌呤）、T（胸腺嘧啶）、C（胞嘧啶）和G（鳥嘌呤）四種密碼子組成，其中A與T配對，C與G配對，形成一條長長的遺傳密碼片段。

地球上物種豐富多樣，形態各異，忠實地記錄著由4種核苷酸（ATCG）組成的遺傳信息。除了這四種鹼基之外，有沒有其他的可存儲生命遺傳信息的物質？對於這個問題，早在上世紀60年代，就有科學家感興趣，並猜想遺傳信息的存儲，是否會更加豐富多樣。

直到最近幾年才有一些重要進展開始出現。

? 新發現的兩種鹼基與自然狀態下的A-T比較，圖片來自nature

2014年，斯克利普斯研究所化學系教授Floyd Eric Romesberg與其團隊成員在試管中發現了一種新的鹼基複製方式。通過在大腸桿菌的基因序列中植入兩個新鹼基dNaM–dTPT3，可形成半人工合成生命。近年來，圍繞著人造鹼基方面的工作，他和同事發表了一系列重要的工作。

11月30日，Romesberg及其團隊又有了新的重要發現，他們發現非自然狀態下的鹼基能夠植入大腸桿菌的基因組中，產生半人工生命體，其可以通過轉錄、翻譯非自然狀態下的氨基酸，合成蛋白質的效率和天然核苷酸並無差距。相關研究發表在最新一期的Nature雜誌上。

? 在核糖體上非自然狀態下的基因編碼，表達出非標準的氨基酸，圖片來自http://scripps.edu

「人造鹼基的研究發展至今已有近 30 年的歷史，它又被稱為非天然鹼基對或人工擴展鹼基字母，是一種通過對鹼基的改造，人工設計合成的可以行使或模擬天然核酸功能、而又具有相對獨立性的人造 DNA 。」中國科學院北京基因組研究所「百人計劃」學者陳非對該研究做了解讀。

陳非研究員表示，「2014年，Romesberg研究小組成功構建了包含一對人造鹼基（dNaM–dTPT3）的人工合成細菌，首次成功實現人造鹼基對的體內複製，這一里程碑式的工作發表於Nature上，並被Science雜誌列為當年十大科學突破之一。本研究在上述研究的基礎上更進一步，Romesberg研究小組藉助人工合成的反密碼子GYT（Y為非天然核苷酸TPT3）的 tRNA 的幫助，成功實現了非天然鹼基X（dNaM）的體內翻譯。本研究以綠色熒光蛋白為非天然鹼基體內翻譯的報告基因，在其151位氨基酸密碼子中摻入了一個人工鹼基X（AXC），合成並使用了3種人工合成的包含人工鹼基反密碼子的tRNA（分別源於E.coli, Methanosarcina mazei, Methanococcus jannaschii的tRNA序列），均實現了人工鹼基的高效內源表達，且不影響細菌的正常生長。」

目前，陳非研究員正從事合成生命遺傳系統設計與構建、重大疾病基因組學及相關核酸分子精準檢測、診斷技術等方面的研究，他曾師從現代合成生物學聯合創始人Steven A Benner教授。

? 半人工合成大腸桿菌敲入一個非自然狀態的遺傳密碼，表達出綠色熒光蛋白，圖片來自http://scripps.edu

Romesberg認為，半合成生命體能夠儲存、複製非自然狀態下的遺傳信息，未來可被用來創造新的新的蛋白質，新的材料，甚至新的治療方法。對於藥物的開發以及其他有用的分子來說，半合成人工生命體同樣也會有幫助。

也許有人會擔憂，未來可能會造出完全不由ATCG組成的、由其他遺傳密碼組成的人工生命體。Romesberg強調，目前這項研究僅在單細胞（如大腸桿菌）等低等生物中進行實驗，僅用它們來存儲遺傳信息。

對於這項研究，陳非給予了高度評價，「這無疑是人工合成生命領域的一次革命性的突破，它的成功打通了人造鹼基的體內複製、轉錄、翻譯生命中心法則的主要環節，為構建穩定遺傳的人工合成生命遺傳系統翻開了新的一頁。這既是『生命工程化』的一次有益的嘗試，也是『從頭合成生命系統』領域的一次革命，對化學合成生物學研究領域的發展也會起到極大的推動促進作用，並可能為合成生物學開闢出一條新的、更安全的別樣健康發展之路。」

? 這項研究的第一作者和Romesberg，圖片來自http://scripps.edu

? Romesberg教授曾在TED演講：Expanding the genetic alphabet。

值得一提的是，Romesberg於2016年由河南師範大學推選，入選有機化學學科的「長江學者獎勵計劃」講座教授名單，並成為該校首位入選「長江學者獎勵計劃」的專家。

參考資料

Zhang Y. et al. A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. 2017. Nature. doi:10.1038/nature24659.

製版編輯：常春藤｜

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