是福是禍？人類性細胞基因修飾爭議（之一）

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編者按

改變性細胞的基因與改變體細胞的基因有著根本的區別。個體性細胞基因改變會擴散到人群，體細胞基因改變只是改變個人而不會改變人群的基因。以前，西方禁止性細胞基因改變，近年因為有中國科技工作者突破這一倫理紅線，西方在猶豫之後有一股技術利益者認為不用固守倫理界限，因為只有西方固守而中國不遵守是白搭。一些西方科學家如美國哈佛大學的Church極力鼓吹支持性細胞基因改造。今年以來，人類性細胞基因編輯研究不斷傳來突破性進展的消息，這究竟是人類福祉，還是災難性風險？《新英格蘭醫學雜誌》於2017年11月16日發表《修復人類生殖系細胞的有力理由》回應了人們對於這一影響人類遺傳的科學工作的倫理關注（《NEJM醫學前沿》將於11月24日在app和官網發表中譯全文）。

中國科學家黃軍就團隊兩年前在人類性細胞中首次進行基因組編輯的嘗試，曾引起科學界的廣泛關注和巨大爭議。但現狀是，中國各研究機構對涉及性細胞的研究有嚴格的倫理審查，卻沒有明確的法規、政策對開展性細胞基因編輯研究進行規範。就此，處於全球基因組編輯領域前沿地位的北京大學教授魏文勝應《NEJM醫學前沿》邀請撰文，綜述基因編輯在臨床應用中的來龍去脈，並呼籲中國相關部門制定明確的法規、政策，以促進基因編輯在臨床領域的良性發展。

《知識分子》歡迎多種不同意見展開討論，而且不以美國、美國一些科學家、美國一些刊物為上，而以人類利益為上。在今後相當一段時期我們將刊登各方面意見和來稿，以便我國對新技術有充分討論。相關文章只代表作者的意見、不代表《知識分子》的立場。

撰文｜周卓，魏文勝

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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作為新一代的基因組編輯工具，CRISPR系統自問世以來得到迅速發展和廣泛應用，也為嚴重疾病的治療帶來全新契機。以CRISPR為代表的基因組編輯技術在生物醫學領域中的應用涵蓋構建疾病動物模型、輔助細胞免疫治療、遺傳矯正、篩選藥物靶點以及病原檢測等。

目前，直接利用該技術針對一些遺傳疾病進行基因治療已經有了眾多的嘗試，比如治療地中海貧血（Thalassemia）和杜氏肌營養不良（Duchenne Muscular Dystrophy）等[1]。在這些研究中，CRISPR系統大多通過不與宿主基因組整合的腺相關病毒運送到患者的離體細胞或者疾病模型小鼠體內，實現遺傳矯正。

然而對於大多數遺傳疾病，只針對體細胞的基因組編輯並不能阻止有害基因傳遞給後代。人們不禁會想，能否在人類胚胎中進行基因編輯，從而從根源上完全實現致病突變的遺傳矯正？

在2017年11月16日出版的《新英格蘭醫學雜誌》上，哈佛大學的George Church教授針對這一問題表達了自己的觀點。

Church教授首先對2017年8月份發表在《自然》雜誌上一篇關於在人類胚胎中進行基因編輯的文章「Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos」[2]進行了評述。這篇文章由俄勒岡國家靈長類動物研究中心Shoukhrat Mitalipov及合作者完成，他們利用CRISPR/Cas9技術在人胚中修正了與肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy）發生相關的基因（MYBPC3）突變，並通過深度測序證實了該修復過程是有效且安全的。

Church認為該文章有三個顯著的特點：只針對突變基因位點的特異編輯、通過轉染Cas9 蛋白降低脫靶效應、將精子與Cas9 RNP（ribonucleoprotein）一同注射進MII期的卵母細胞從而避免鑲嵌型胚胎的形成。這項工作使攜帶正常MYBPC3基因胚胎的比率從對照組的低於50%提高到了72%，且沒有觀察到脫靶現象。Church因此認為，在這樣的結果面前，人們有「足夠的理由」來重新思考進行人類胚胎編輯的可能性。

爭論

早在2015年4月，中山大學的黃軍就團隊首次報道了在異常受精的人類三倍體受精卵中進行基因組編輯的嘗試[3]，這項工作引起了科學界的廣泛關注和巨大爭議，特別是人們擔心人源受精卵的基因編輯所帶來的倫理和社會問題。

一方面，不成熟的基因組編輯技術產生的脫靶效應會帶來難以預料的嚴重後果；另一方面，可遺傳的基因改變可能會擴散到群體中，有必要對任何此類基因改變做出安全預測和評估。人們的另一層擔憂是，如果缺乏有效監管和法規約束，人源胚胎的基因編輯有可能會被濫用，比如製造「完美嬰兒」或者具有增強性狀的「超人」等，造成嚴重的倫理問題和社會不公。

「因恐懼未知的風險而裹足不前是一種冒險」

Church認為，因恐懼未知的風險而裹足不前本身就是一種冒險。每年全世界出生的1.3億新生兒中，大約有700萬攜帶嚴重的遺傳疾病，如果能夠對胚胎進行篩查或者對胚胎進行基因編輯矯正，將會造福人類。Church還列舉了其他一些理由，比如對胚胎進行基因編輯能夠減少流產和胚胎的遺棄，這符合西方文化傳統中「胚胎是人」的道德範式。

在美國國會通過的2016綜合撥款法案中，聯邦基金被禁止用於研究對人類胚胎進行可遺傳的修飾，對此Church反駁道：罹患癌症的「准父母」們需要接受化療，這個過程會引起隨機的生殖系突變，豈不是這種治療也應該禁止嗎？對於基因編輯可能用於無法取得後代知情同意的「人類增強」，Church認為，人類在世代繁衍的過程中已經接受了各種「增強」，比如教育和居住環境的提升、通過接種疫苗獲得免疫等，這些大多沒有徵得子孫後代的許可。其實，通過在全球範圍內的計劃免疫，人類已經消滅了天花和脊髓灰質炎病毒，實現了群體增強。

倫理，技術和政策——都需要考慮

1 哪些基因能夠進行編輯？

基因一旦發生可遺傳的改變，將有機會擴散到種群中去。隨著全球化的加劇以及基因驅動（gene drive；利用基因工程使特定基因有偏向性地在後代中遺傳）等相關技術的興起，這種擴散幾率和速度會大大增加。另外，基因與基因、基因與環境之間都會發生複雜的相互作用，這種作用的後果難以預料。

比如，一些研究試圖利用基因組編輯技術在人類細胞中刪除或者滅活HIV的受體蛋白CCR5，以獲得抵抗HIV侵染的表型[4,5]。但是又有研究表明，進化過程賦予了CCR5重要的使命——抵抗西尼羅河病毒入侵，去除CCR5可能會使這部分人感染西尼羅河病毒的風險顯著提高[6]。因此，對於在人群中廣泛存在的「野生型」基因進行編輯存在不可預測的高風險。在現階段，也許我們應該優先考慮對突變的致病基因進行矯正，在「野生型」基因上進行編輯則需要格外慎重。

2 我們在技術層面是否做好準備？

大量基礎研究證實了基因組編輯技術的有效性，但臨床實踐對基因組編輯的精準性和安全性提出了更高要求。「脫靶效應」目前是基因組編輯技術的「阿喀琉斯之踵」，一旦在胚胎中發生了非目的性編輯，可能會造成嚴重後果。科學家們通過蛋白質工程技術，發展出了更高保真度的CRISPR系統[7, 8]，但遠未達到「零脫靶」的目標。儘管如此，我們依然相信，隨著技術的進步和研究的深入，符合醫學實踐要求的、更加安全有效的編輯工具終將會出現。

另外，人們還在持續不斷地思考和發展不同類型的基因組編輯工具以滿足適合治療目的的苛刻要求。一個典型的例子就是最近開發的單鹼基編輯技術，利用定點化學修飾而非對基因組進行切割實現鹼基的轉變，這為單核苷酸變異造成的疾病提供了新的治療方向。該技術將改造的Cas9蛋白（dCas9或nCas9）與胞嘧啶脫氨酶如APOBEC、AID相結合，可以將胞嘧啶定點轉換為胸腺嘧啶[9-11]。最近，哈佛大學的David Liu團隊通過改造細菌中的TadA酶，成功實現了腺嘌呤到鳥嘌呤的轉換[12]。由於單鹼基編輯器還存在一定的「窗口」，即編輯的範圍可能是數個鹼基，相關技術還有很大的優化空間來進一步提升效率和增加特異性。

3 政策與監管

Church對美國國會幹預胚胎基因編輯研究不無憂慮，指出這將可能使美國在這場「可能是本世紀最有影響力」的技術浪潮中失去優勢。在中國，各研究機構對涉及胚胎的研究有嚴格的倫理審查，但卻沒有明確的法規、政策對開展胚胎基因編輯研究進行規範，研究人員往往需要經歷漫長的審批、等待才能開始相關工作；同時倫理委員會也需要對潛在的倫理風險進行評估，花費大量時間在現有的政策中找出合理依據。因此，制定基因組編輯研究相關的政策法規，確定技術應用的範圍來規範科研和醫療行為，將會促進這一領域的良性發展。

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我們相信在嚴格規範和安全有效的前提下，對胚胎基因的編輯將有機會給人類帶來福祉。當然，我們需要思考技術發展的邊界在哪裡？如何在推動技術造福人類健康的進程中、規避潛在的災難性風險和倫理困境？人類歷史上不止一次地出現新技術對社會倫理產生巨大挑戰的事例，比如DNA重組技術和生殖性克隆技術的誕生。在看到顛覆性技術帶來的誘人機遇時，人們總是會面臨技術的挑戰和倫理道德的困局。也許更開放的心態有助於我們享受新技術給人類帶來的更大福利。

本文原載公眾號「NEJM醫學前沿」，知識分子經授權轉載。

專家介紹

魏文勝，北京大學生命科學學院研究員，同時擔任北京大學生物動態光學成像中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心（北京大學）以及北大-清華生命科學聯合中心研究員，任中國遺傳學會基因組編輯分會副主任。致力於發展真核基因組編輯技術，關注真核基因定點修飾、功能基因組學以及基因治療，在此基礎上研究癌症、感染等重大疾病發生髮展的分子機制，為發展高效治療手段提供新的藥物靶點和思路。

製版編輯：許逸｜

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