2017年諾貝爾化學獎冷凍電鏡|三維重構生物分子

千呼萬喚始出來。

獲獎人背景

(1) 約阿希姆·弗蘭克（Joachim Frank）

-發明單粒子冷凍電鏡

-研究方向：核糖體的結構及功能

簡介|2017諾化獎得主之一：約阿希姆·弗蘭克

(2) 理查德·亨德森（Richard Henderson）

-電子顯微鏡開創者

-研究方向: 膜蛋白、細菌視紫紅質

簡介|2017諾化獎得主之一：理查德·亨德森

(3) 雅克·杜博歇（Jacques Dubochet）

-冷凍制樣技術

簡介|2017諾化獎得主之一：雅克·杜博歇

傳統觀測生物分子的手段

傳統手段 VS 冷凍電鏡

-X衍射：檢測樣品需要結晶（很多蛋白難以結晶）

-核磁共振：僅限於小分子 （生物分子多為巨型分子）

-投射電子顯微鏡：只適用於觀測無生命體, 在真空環境（生物分子因缺水而容易變質）

冷凍電鏡的基礎原理

(1) 樣品準備

(2) 流程圖：

（運作流程）參考：

http://www.gatan.com/cn/techniques/%E5%86%B7%E5%86%BB%E7%94%B5%E5%AD%90%E6%98%BE%E5%BE%AE%E6%9C%AF

(2) 分子三維重構

冷凍電鏡應用

(1) 讓病毒「現真身」，阻礙傳播病蔓延

2016年奧運期間經蚊蟲傳播的寨卡病毒(Virus Zika)肆虐巴西登拉美國家，引發了一連串的嬰兒「小頭症」個案。在當時冷凍電鏡技術已經較為成熟，於是一眾科學家們開始透過運作冷凍電子顯微鏡技術，以「原子解析度」顯現了寨卡病毒分子結構的三維立體影像，並針對該病毒推動了相關的疫苗研發。最後來自普渡大學的研究員們發現寨卡病毒與一些已知的黃病毒具有相似的結構，黃病毒可利用其中的糖蛋白依附或者進入人類細胞，病理學家們基於對相似結構病毒藥理的研究，促進相關藥物和疫苗的研發，及時遏制了寨卡病毒的蔓延。

(2) 解析癡呆蛋白結構, 為阿茲海默患者帶來曙光

今年七月, 英國劍橋的分子生物學實驗室的生物學家門在《自然》發表了最新的研究成果，他們成功透過使用冷凍電鏡得到了導致老年痴呆症的源頭Tau蛋白的高解析度蛋白結構。這是生物醫學界有史以來第一次建立阿爾茲海默症致病蛋白的原子模型，為對抗老年痴呆藥物及治療手段的研髮帶來了新的曙光。

研究團隊在一位羅患阿茲海默症患者去世後在其大腦中提取了Tau蛋白細絲，利用冷凍電鏡技術得到了Tau蛋白細絲的三維結構，解析度高達3.4–3.5 ?。

這一研究實現了致病蛋白的可視化，確定了對細絲形成起到關鍵作用的Tau蛋白區域，為研發抑制細絲形成的疫苗或藥物提供了重要的線索。

圖：au蛋白細絲結構

作者|摩爾

美編|釩高

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