狂犬病發病機理相關疑難問題解讀

近日，西安一女子被狗咬後，雖然按照規定打了狂犬疫苗，最終還是因為狂犬病發作而離開人世的新聞引起廣泛關注，社會各界在積極探討如何防治狗患的同時，也不禁在問：為什麼打了狂犬疫苗，病人還會發病死亡？西安女子被狗咬28天後死亡

我曾經持續地關注該事件的進展，事件發生之後，曾引起了一部分人的恐慌，一些專業人士也在科學的角度去試圖解答這一令人困惑的難題。而至今我所看到的科普文章，幾乎都是照搬WHO相關文件或中國疾控中心相關文件，其中仍然有不少錯誤。

狂犬病發病機理——洞察WHO狂犬病專家磋商會第二次報告

很多人認為，WHO的官方文件就是100%正確的，其實不然。經過筆者6個多月的研究且與世界十幾位狂犬病專家的溝通，最終發現《WHO狂犬病專家磋商會第二次報告》的發病機理部分在學術界仍然具有較大爭議。

該報告中指出： 狂犬病病毒在咬傷部位的肌肉組織中複製，然後通過運動神經元的終板和軸突到達中樞神經系統。病毒粒子以運輸小泡為載體，快速地沿運動軸突以獨有的逆向運輸方式到達中樞神經系統，而不被感覺或交感神經末梢所攝取[2]。這段話表明，狂犬病毒在感染初期，其僅感染運動神經元，而不會感染感覺或交感神經元。這一結論在[4]中也經過了實驗驗證。不久後，本人同樣是閱讀了[4]的作者Dr.Ugolini的另外一篇論文[5]，其中卻明確寫道：Whether a sensory pathway occurs after infection with dog RABV variants through a cutaneous lesion (ie, no access to motor endplates) is still unclear, because confirmatory experiments have not yet been done. Ugolini博士經過大量實驗後發現，狗的狂犬病毒毒株不同於蝙蝠狂犬病毒，後者就有嗜皮膚性，即可以通過感覺神經的攝取繼而向大腦移動，而狗的狂犬病毒通常只能由距離皮膚較深部位的運動神經元終板所攝入，這也可以解釋通常被瘋狗咬到肌肉較深部位的人容易感染狂犬病。而上述這段話中，Ugolini博士仍然對狗狂犬病毒是否可以被感覺或交感神經所攝取保持一種相對中立的態度。在之後的研究中，本人有幸電郵了世界上著名的狂犬病專家，美國Thomas Jefferson大學Bernhard Dietzschold教授，其明確指出在一些皮膚劃傷或抓傷的情況下（病毒無法接觸到運動神經元時），狗狂犬病毒同樣有可能感染感覺或交感神經元，WHO報告中所說的內容並不完全正確。

由此可見，WHO對於狂犬病最為權威的報告中尚且具有漏洞，而中國疾控中心在2016年發布的狂犬病預防控制技術指南一文中更是存在一定數量的錯誤。詳見：中國CDC《狂犬病指南（2016版）》存在對WHO文件的誤解，中國《狂犬病指南》誤解WHO的「十日觀察法」。

致病機理——外周神經中病毒的運動和複製問題解讀（十日觀察法理論基礎）

狂犬病毒可以通過破損皮膚的咬傷或抓傷部位進入人體，隨後可能經過短暫的局部組織複製階段（通常在肌肉組織中），隨後病毒通過識別運動神經終板的乙醯膽鹼受體進入外周神經組織。而通常情況下，病毒進入外周神經後，即完全按照逆向運輸方式(retrograde transport)向中樞神經系統運動，在此期間，病毒在外周神經纖維中高速運動，且病毒只會通過互相鏈接的神經元進行傳播，並不會在那些沒有連接的神經細胞(neurons that are not synaptically connected)之間通過細胞間傳播(cell-to-cell spread)[4]. 這也就是說，狂犬病在潛伏期階段，病毒只在外周神經細胞中存在，就連在神經細胞中傳播都具有非常強的排他性，就更不用說病毒可以在潛伏期階段進入非神經組織（唾液腺）或進入血液中複製了。因此，通過對狂犬病毒在外周神經細胞中傳播（占潛伏期的絕大時間）的特點進行研究，我們就可以發現「十日觀察法」的可靠性，即病毒首先需要通過一段十分苛刻的傳播方式運動到大腦，隨後病毒才會通過在背根神經節中大量複製，進而侵犯非神經組織（唾液腺、毛髮囊等），而當狗的唾液中含有狂犬病毒時，該狗3天左右即可到達發病狀態（興奮期），10天之內則必死無疑。

致病機理——中樞神經系統內病毒的傳播和複製以及抗體是否可能清除大腦中的狂犬病毒

當病毒到達脊髓部位的背根神經節後，病毒可在其中大量複製，此時病人大多會出現一些早期癥狀，例如咬傷部位神經性疼痛（該疼痛與傷口是否已經癒合無關）、軀體麻木、發熱等。一些朋友比較關心病毒可以在中樞神經系統（腦和脊髓）中潛伏多久的問題，我在[5]中找到了初步的答案，即從病毒進入脊髓開始計算，到達臨床發病癥狀（恐水怕風）出現，大約需要兩周時間，當然實際上可能更短。然而，當病毒進入中樞神經系統之後，抗體時常收到血腦屏障的影響，難以進入中樞神經系統中控制和清除病毒。

基於這一點的理解，我們就不難發現西安的龍女士被瘋狗咬傷後，雖然打了疫苗還是會發病身亡的原因。首先，狂犬疫苗需要7-10天左右的時間促使體內產生抗狂犬病毒的特異性抗體(VNAs)，然而，若病毒搶在抗體產生之前就已經進入了中樞神經系統（此時並不一定出現癥狀），該病人最終很有可能出現雖然外周神經系統中抗體水平很高，也難逃一死的情況。很多人不禁要問：難道病毒進入中樞神經系統之後，病人就沒有任何生存的希望了嗎？遺憾地說，絕大多數情況下是這樣，普通的滅活狂犬疫苗無法激活中樞神經系統內對抗病毒感染的免疫系統；然而，在一些較為特殊的情況下，中樞神經系統內的病毒可以被清除：

• 病人感染弱毒。通過對實驗室減毒狂犬病毒的感染研究發現[1,3]，弱毒進入中樞神經系統後會促使一種趨化因子CXCL10的含量增加，該趨化因子可以增強血腦屏障通透性，進而使得外周的抗體可以通過血腦屏障中和大腦內的病毒。
• 另一種可能是，該病人的外周的抗體水平較高，由於個體的特異性，有的人外周的抗體可以部分滲透進入血腦屏障且無需CXCL10等趨化因子的幫助。狂犬病專家傅振芳教授曾說到此類情況，該情況即使感染強毒，病人仍然有生存的可能。但是血腦屏障的這種通透性在每個人身上都不相同，個體差異大，因此很難判斷誰的大腦有這種功能。

因此，狂犬病免疫失敗的情況時有出現[6]，而在中國，絕大多數情況下的免疫失敗都是由於醫生和相關疾控工作人員的操作不當引起，例如傷口沒有經過專業處理、疫苗打的不及時或沒有完成全程免疫、沒有注射免疫球蛋白。通過對大量免疫失敗病例的調查，我國絕大多數的免疫失敗病例都具有以上三種情況中的至少一種。換言之，經過了專業的「暴露後處置」之後真正意義上的免疫失敗是極少的（成功率接近100%）。

關於狂犬病恐懼症

西安女子狂犬病事件發生之後，不少人「狂犬病恐懼症」的情況逐漸凸顯出來。狂犬病恐懼症，又稱「恐狂症」，這種心理疾病讓不少醫生和心理諮詢師感到頭疼。狂犬病恐懼症不同於其他恐懼症，這些人通常被灌輸了大量錯誤的信息，例如十日觀察法是有前提的、健康犬也能帶毒、狂犬病毒可以長期潛伏在大腦等，現在網路上有相當一部分人對這些錯誤觀點深信不疑，並且肆意宣傳這種錯誤觀點，還說的理直氣壯，一些人可謂是深受其害。

前段時間，一位恐狂人士向我諮詢，稱北京市某三甲醫院的醫生告訴他，假如狂犬病毒進入了外周神經，抗體就沒有辦法中和病毒了。實際上這種說法在很多專業研究狂犬病的專家眼裡早已淪為不值一提的笑話了。而這位朋友之所以對其深信不疑，就是因為其出自北京某三甲醫院的醫生之口，並且該醫生還是醫學博士、教授，具有一定的權威性。當然，在這裡，我們不否認該醫生的成就，其可能在醫學領域是相當有權威的，但這並不代表該醫生在狂犬病的研究領域是權威的。俗話說術業有專攻，醫生也不可能對所有的疾病都了如指掌，在所有的疾病的研究中都能被稱為專家，每個醫生一定具有自己的專業領域。而對於狂犬病，我國的一些一線專家，例如嚴家新、扈榮良等，這些專家的言論和其在狂犬病研究界的論文都是相當有重量的，相比一個北京某三甲醫院的主任醫師，這些專家在狂犬病領域的言論的可信度要高得多。因此，想要擺脫恐狂，就要擺脫百度貼吧、知乎上的一些錯誤言論的影響，英文水平好的朋友也可以直接給世界級的狂犬病專家發郵件，這樣不僅可以獲得正確的知識，也可以避免一些不懷好意的人施加的負面影響。

關於我

本人目前就讀於美國University of Georgia，與著名狂犬病專家傅振芳教授是好朋友。本人曾深度閱讀過傅教授數十篇論文，同時與世界十多位頂尖狂犬病專家有過交流。此次在知乎發文，希望可以給大家傳播正確的狂犬病知識，讓一些恐狂者早日擺脫煩惱，重新回歸生活。

By Yuda Bi,

Ph.D student at The University of Georgia,

Athens, GA 30601

E-mail: yuda.bi@uga.edu

Wechat: 17062969763

Reference:

[1]Miao, F., Zhang, S., Wang, S. et al. Arch Virol (2017) 162: 247. Comparison of immune responses to attenuated rabies virus and street virus in mouse brain

[2]WHO Expert Consultation on Rabies: second report.

[3]Clement W. Gnanadurai, Zhen F Fu. CXCL10 and blood-brain barrier modulation in rabies virus infection.

[4]Ugolini G. Rabies virus as a transneuronal tracer of neuronal connections. Advances in Virus Research, 2011, 79:165-202.

[5]Hemachudha T et al. Human rabies: neuropathogenesis, diagnosis and management. Lancet Neurology, 2013, 12(5):498-513.

[6]HenryWilde, Pravit Choomkasien, Thiravat Hemachudha, Chalida Supich, Supawat Chutivongse. Failure of rabies postexposure treatment in Thailand.