腸道菌群的產業創新之路

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? 腸道菌群與我們的健康密切相關，圖片來自http://broadinstitute.org

撰文 | 秦楠（銳翌生物科技首席科學家）

責編 | 葉水送

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

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置身於21世紀絢麗多姿的「科技山河」中，CRISPR/Cas9基因編輯、CAR-T細胞治療、生物3D列印技術、人工智慧等技術，如同崇山峻岭般，屹立於「科技領域」的熱門榜單中。與此相比，不顯山不露水的微生物組技術，正以迅雷不及掩耳之勢，異軍突起。

2016年10月，美國頂尖的醫療機構克利夫蘭醫學中心（Cleveland Clinic）公布了「2017年十大醫療科技創新」的榜單，基於人體微生物組的預防、診斷和治療，赫然出現在榜單的第一位。

? 「2017年10大醫療科技創新」的榜單

數以億計的細菌聚集在人體內的社群。其中超過90%的微生物生活在腸道里，被稱為「腸道菌群」，它們與眾多疾病的發生髮展息息相關。腸道菌群如同一個「金礦」，隨著市場的需求，以快速的步伐揭開奧秘，應運而生的人體微生物組產業正以蓬勃之姿開拓全新的產業創新之路。

從出生伊始，微生物便開始在人體腸道里定植。人類日常接觸的食物、空氣都存在大量微生物，此外，皮膚、口腔、腸道等諸多部位都存在大量的微生物，人體正常菌群種類1000餘種，因此人體是一個含有微生物的超級生命體。人體微生物組和人體基因組組成超個體，共同參與人體正常功能。

近年來，隨著對人體微生物組研究的不斷深入，科學工作者們發現，腸道微生物與人體多種疾病息息相關，如大腸桿菌，它是人類細菌性痢疾最為常見的病原菌；乳酸菌和瑞士乳桿菌，是減輕壓力和焦慮的「正能量使者」；甲烷短桿菌，人體內大部分甲烷產生的「始作俑者」；雙歧桿菌，緩解多種腸道疾病的「得力能手」等。

大量研究表明，腸道微生物是一些慢性疾病的晴雨表。其中包括消化道類疾病如結腸炎、結腸癌，還包括代謝類疾病如肥胖和II型糖尿病，免疫性疾病如類風濕關節炎以及一些精神疾病如抑鬱症、焦慮症等，這些慢性病的發生髮展都和腸道菌群關係密切。

2015年1月20日，美國前總統奧巴馬在國情咨文演講中啟動精準醫療計劃。同年2月，國家有關領導批示科技部和國家衛生計生委，要求成立中國精準醫療戰略專家組，開啟了中國的精準醫療計劃。

最初的精準醫療是針對人體基因進行相關檢測分析，主要針對人本身基因組上的疾病易感基因檢測。隨著精準醫療的發展，更多與人體健康狀態相關的基因檢測得到大量關注，如液體活檢等。

近年來，對人體微生物組的研究發現，我們亦可從人體內環境層面，反映人體健康狀況，特別是對於一些慢性疾病，可以採取一種徹底的無創檢測手段——通過糞便來檢測，這項技術當下異常火熱。人體微生物組學，很有可能成為精準醫療即將到來的下一個熱潮。

腸道菌群與人體健康有著極為密切的聯繫。近幾年，大批科研人員在逐步揭開腸道菌群這層神秘面紗。目前，國內外研究者在腸道菌群領域獲得的重要研究成果有：

2012年，華大基因II型糖尿病和腸道菌群聯繫的研究成果發表在Nature上，研究發現了眾多II型糖尿病基於腸道菌群的疾病診斷預測標記物，利用這些標記物可很好地在驗證集里對患者和健康人進行分類。

2013年，歐盟MetaHIT在Nature上發表了兩篇關於腸道微生物與肥胖的研究成果。研究發現，腸道微生物豐富程度較低人士的肥胖程度、胰島素抗性、血脂異常和炎症程度都有所提高，更易增加體重，同時找到了足以區分細菌豐富程度高低的幾種細菌標記物。另一研究結果表明，加大高纖維食物（如水果和蔬菜）的攝入能夠促進細菌豐富程度增加，可改善一些與肥胖相關的臨床癥狀。

2014年，肝硬化與腸道菌群關係的研究成果發表在Nature上，筆者參與了此項工作，完成了98個肝硬化病人和83個健康人的腸道菌群深度測序，構建了肝硬化患者腸道菌群基因集，定義肝硬化病人區別指數，建立了肝硬化菌群失衡診斷的新標準，這是浙江大學史上首篇Nature「Article」類型的文章，筆者有幸為這篇文章的第一作者。

2015年，在上一年成果的基礎上，我們驗證了用微生物組分析來診斷代償患者（Compensated patients, CP）及失代償患者（Decompensated patients, DP）的準確性，並在原來66個MGS的基礎上又發現了13個新的MGS，該成果又一次以short communication的形式發表在Nature上。

2015年，腸道微生物與結直腸腺瘤及結直腸癌的關聯特徵的研究成果發表於國際期刊Nature Communications，研究對象主要是歐洲人的腸道菌群，通過對這些微生物基因進一步聚簇得到了126個宏基因組連鎖群，此項研究工作確定了高解析度的健康人與結直腸癌的分類器。同年10月，另一篇針對結直腸癌和腸道菌群的研究發表在國際期刊Gut上，在中國人群體中找到了20個能區分大腸癌和健康對照的微生物基因標記物，驗證集顯示其中4個基因標記物在丹麥人群中發揮作用。其中某些基因標記物在大腸癌的早期階段（I-II）富集，可以作為大腸癌早期診斷的生物標記物。

2017年，Nature Medicine刊載了瑞金醫院和華大基因合作的針對中國人肥胖和腸道菌群的研究成果。研究者建立了217個肥胖相關的基因關聯群組，並通過血清代謝組學分析，發現多形擬桿菌（一種可發酵谷氨酸鹽的共生細菌）的丰度在肥胖者中顯著降低，而這種細菌與脂肪代謝相關。這項研究發現為未來針對中國人減肥藥物的開發提供了全新的方向和候選菌株。

近些年的各項研究明確提出，通過腸道微生物進行一些疾病監測，如如肝硬化、II型糖尿病（T2D）、結直腸腺瘤及結直腸癌、類風濕性關節炎（RA）、肥胖病、強直性脊柱炎（AS）是可行的。

簡而言之，這些研究首先以菌群為基礎進行診斷，之後根據菌群，選擇個性化治療方案，並利用益生菌、益生元及藥物等，針對靶向菌群進行調節。當然從研究到臨床應用是「路漫漫其修遠」，仍需科學工作者們的「上下而求索」。

隨著二代測序技術在疾病領域研究的發展，以微生物菌群為靶點的治療方案是精準醫療一個重要體現。生命科學和醫學都進入了大數據的時代，大量的生物信息數據、臨床數據為精準醫療的深入發展提供了重要基礎。技術的進步進而催生了以人體微生物組為研究對象的相關產業，如微生物治療、微生物組檢測和菌群移植。

微生物治療主要是開發以人體微生物組為靶點的藥物或製劑；微生物組檢測是檢測身體不同部位，如口腔、腸道、皮膚等部位的微生物變化，通過對身體各部位進行實時監測，繼而比較微生物變化，從而給予客戶食譜以及運動建議；而從事菌群移植相關服務的公司，主要是收集一些健康人的糞便，經過處理之後提供給醫院等有相關需要的機構。

目前主要公司有Second genome、Seres therapeutics、Vedanta biosciences、Microbiome therapeutics和Assembly biosciences公司。不同公司關注的疾病類型不同，Second genome公司主要關注的是傳染性疾病、免疫性疾病和代謝類的一些疾病；Seres therapeutics公司關注的是傳染性疾病、代謝類疾病和炎症；Vedanta biosciences公司關注的是自身免疫性疾病和炎症；Microbiome therapeutics公司關注的是糖尿病和肥胖，Assembly biosciences公司目前正在研發一種治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的口服藥劑。

微生物檢測公司如uBiome是國際上第一個利用大數據集中研究人體微生態的公司，主要幫助消費者理解人體細菌的結構和作用並幫助管理這些細菌；Arivale公司通過了解客戶基因、血液、唾液及腸道微生物組等指標，制定相關計劃（作息、運動及飲食等），促進人體健康；以及AMI（American Microbiome Institute），是一家非營利性機構，致力於微生物科學與教育，通過微生物組學研究促進人體健康。

菌群移植主要是將健康志願者的腸道菌群轉移到病人腸道中來修復患者的菌群系統，實現腸道及腸道外疾病的治療。對菌群移植進行相關研究和服務的公司如Open biome、MaaT Pharma、Rebiotix、Taymount、NDFB等都是通過腸道菌群移植達到治療疾病的目的。

人體微生物組研究逐步從實驗室走向市場，將最前沿的基因組學科研成果應用於疾病診斷、健康管理及精準醫學等領域，無疑是推動基因科技成果轉化的極大動力。在未來十年有可能逐步展開、創造出各種創新創業機會的行業。有些行業，在美國和歐洲，很多創業型公司已經開始如火如荼地開展了，有產品、有市場、有融資、有上市。儘管國內的資助力度暫時不及國外，國內科學家和相關部委也逐步醞釀和發布與微生物組相關的研究計劃。

高通量測序、計算機科學、生物信息學在人體健康及生物領域的應用研究呈現蓬勃發展之勢，加速了與微生物組相關產業的發生髮展。從健康體檢開始，通過菌群檢測、差異菌群分析，設計個體化的治療方案，開創全新的健康產業發展模式。

在微生物組研究如火如荼的大背景下，2016年，楊瑞馥研究員與筆者一起發起了微生物組創新創業者協會，旨在聯合微生物組研究相關單位、行業及資本的力量，為搭建本領域公共服務及信息交流平台、促進國內外交流和發展做出卓越貢獻。

2016-2017年，協會已成功舉辦兩屆「人體微生物組創新未來者大會」，兩屆大會的成功舉辦，為微生物組行業搭建了一個很好的「產、學、研、用、管」平台，聚集不同的人才和資源，相互探討中迸發靈感的火光，相互合作中促進國內微生物組行業更快地迎來新的技術發展和產業未來。

? 2016年7月微生物組創新創業者協會成立

作為被科技部列為重大顛覆性技術的微生物組，被認為在疾病診斷、健康管理等領域有廣闊的應用前景，國際葯企巨頭紛紛重金投入，風險資本更是持續看好。我們期待這批掌握領先技術的創業者，這些接軌國際最前沿的優秀企業，能夠真正引領人體微生物組產業的應用創新之路，為人類的健康福祉作貢獻。

國際重大發微生物組計劃

微生物組研究在各個不同應用領域具有已證實的和潛在的價值。由此，國際上啟動了各項重大微生物組計劃，極大促進了相關領域的發展。

美國人類微生物組計劃

2007年，美國發起了「人類微生物組計劃」（HMP），目標是探索研究人類微生物組的可行性，研究其變化與疾病健康的關係，同時為其他科學研究提供信息和技術支持。第二期計劃稱為「人類微生物組整合計劃」（iHMP），旨在針對懷孕與早產相關微生物組、炎症性腸病（IBD）、早期糖尿病等進行研究。

歐盟人類腸道宏基因組計劃

2008年初始，歐盟發起了「人類腸道宏基因組計劃」（MetaHIT），旨在研究人類腸道中的所有微生物群落，進而了解人腸道中細菌的物種分布。第二期計劃叫MetaGenoPolis（MGP），目標是通過建立腸道菌群和健康的關係，從而為營養和保健提供新的思路。

美國國家微生物組計劃

2016年5月13日，美國白宮科技政策辦公室宣布啟動「國家微生物組計劃」（National Microbiome Initiative, NMI），這是奧巴馬政府繼腦計劃、精準醫學、癌症「登月計劃」之後推出的又一個重大國家科研計劃。針對此項微生物研究計劃，美國能源部、航空航天局、國立衛生研究院、美國國家科學基金會、農業部等都公布了相應的研究方向，數十所大學和研究機構也加入其中。白宮出資1.21億美元，社會資本4億美元，共計投入5.21億美元，以實現三大目標：支持跨學科研究，以回答多樣化生態系統中微生物組的基本問題；開發檢測、分析微生物組的工具，提高微生物組數據的訪問；培訓更多的微生物組相關工作人員，擴大微生物的影響力。

? 美國國家微生物組計劃（NMI）

其它重大微生物組計劃

包括Hospital Microbiome計劃、Home Microbiome計劃、Skin Deep Microbiome計劃、Canadian Microbiome計劃等，都在世界範圍內如火如荼地進行。

作者簡介：美國弗吉尼亞理工大學微生物學博士，目前研究領域包括感染性疾病、代謝類疾病、自身免疫性疾病與腸道菌群的關係。曾擔任華大基因微生物基因組部門負責人，國際人體微生物組協會（Internatioanl Human Microbiome Consortium）秘書長等職務，在Nature、Science等國際學術期刊上發表論文30餘篇。

製版編輯：常春藤丨

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