願你能追憶似水年華

文/@張小king

《Remembrancenof Things Past》是馬塞爾·普魯斯特的長篇代表作，一般也是文藝青年聊天時的資本。因為它是一部大部頭作品，共有7卷15冊，能通讀一遍的人真是不簡單，確實可以吹一吹牛。讓我最感興趣的就是作者通過追憶，對往日生活細節的細膩描寫，從最平淡無奇的日常生活，到自己那些細微的心理活動，簡直都到了過分的地步。可見，作者本人其實是非常敏感的，當他開始創作這部作品的時候，他的頭腦中，肯定將自己的童年記憶，一股腦的翻出來，找到那些讓他印象最深刻的材料，然後通過自己的語言，娓娓道來。作者開始寫作的時候還在30多歲，正當年，處於人生閱歷適度和創作慾望最強烈的時候，這為他的追憶創造了條件。設想一下，如果作者在60多歲，退休了回家沒事，閑來想寫個自傳，或者回憶錄，能浩浩蕩蕩的寫這麼多嗎?答案是不可能的，那時他沒有那個精力，也記不住那麼多細節了。感謝馬塞爾·普魯斯特，正是他不厭其煩的回憶，才給人類社會留下一部經典作品。

但是我們今天要討論的話題，主要是和這部書名相關《Remembrance of Things Past》，有一種將它翻譯為《追憶似水年華》，個人還是比較喜歡的，有點中國詩歌的韻味。但是我們每個人都能夠追憶似水年華嗎？或許年輕的時候可以，但是那時有什麼好回憶的？但是當我們個人隨著年齡的增加，記憶力快速衰退，我們還能回憶起來嗎？更有甚者不僅對過去事物的記憶變得模糊，對自己周圍熟悉的情況也變得完全陌生，包括生活自理能力，自己的家人，朋友等等，逐漸演變成我們俗稱的老年痴呆了。首先我必須聲明，這是一個不太合適的稱呼，因為它帶一點歧視的意味。老年性痴獃事實上有好多種，其中最常見就的就是阿爾茲海默病（Alzheimer』s disease），簡稱AD。

圖1，中國2015年阿爾茲海默病患者數量估計 圖片來源：2016世界阿爾茲海默病報告[1]

隨著經濟的發展，人均壽命的提高，中國正在經歷著人口快速老齡化的過程，由聯合國出具的統計結果顯示，中國60歲以上人口將由2015年的近2億人增加到2050年的4.9億人，超過80歲以上的人口，在相同的時間段內，預計將會從2200萬增加到1.21億。因為AD的發病率和年齡密切相關，迅速增加的老年人口，會使中國的AD患者顯著增加。在2015年全世界大約有5000萬人患有AD，而中國據估計有950萬，約佔全球總患者的五分之一,到了2030年中國的AD患者人數將會達到1600萬，如圖一所示。這一趨勢，難以避免。患有AD，不僅降低了患者的生活質量，更加重了社會的醫療成本和人力資源投入，造成了巨大的社會經濟負擔，限制了國家的進一步發展。然而到目前為止，全世界沒有任何一種藥物，能夠治癒AD。解決這一問題，迫在眉睫。

那麼這一疾病是如何被發現的呢？早在1906年，德國的有個醫生叫AloisnAlzheimer。他手上有一個叫Auguste Deter的女性患者，當時病人50多歲，一直被近乎認為患有精神病。於是在1906年，這位病人去世了，Alois Alzheimer醫生對她進行了屍檢。由於認為她患有精神病，所以醫生著重對她的大腦進行了解剖。結果發現，在大腦的神經周圍，環繞著存在了大量緻密的斑塊沉積，現在這些沉積被稱之為神經斑。而在細胞內部，也發現了大量的神經纖維纏結。這是歷史上對AD的第一次描述，正是由於Alois Alzheimer對這種疾病的發現，後來阿爾茨海默病就以它的名字命名。

那麼阿爾茲海默病的臨床癥狀有哪些呢？最常見的早期癥狀就是記憶丟失，患者會發現要記住最近發生的事變的十分困難。隨著疾病的發展，在語言和簡單的動作方面也會出現障礙，對時間和空間的感覺發生錯位，這時候經常發生的事就是病人出門丟失，記不住回家的路，難以回到原來的住所。慢慢的，病人思維發生紊亂，不能夠進行邏輯思維，而情緒上也發生改變，行為上也越來越不可控制，以至於患者本身根本就沒有意識到這一點。這時候他們通常會從家庭成員和社會中脫離開來，離群索居，不願意接觸別人，慢慢的，機體功能再進一步的喪失，最後導致患者死亡。儘管每個患者疾病進程速度有所差異，但是在確診過後基本上生存周期都在3~9年左右。

那麼患者的大腦到底有什麼樣的改變呢？首先最常見的就是出現大腦皮質層和特定的皮質下層區域神經元和突觸連接的丟失，這導致特定區域腦實質的萎縮，這就包括顳葉、頂葉和部分額皮質等位置。運用磁共振（MRI）和正電子發射型計算機斷層顯像（PET）技術發現與正常人相比，特定腦區的尺寸，阿爾茲海默病患者比同齡認知正常的人要小。澱粉樣斑塊和神經纖維纏結很容易在患者腦部看到。斑塊主要是由不可溶的-β澱粉樣蛋白沉積造成，而神經纖維纏結主要是由於微管相關蛋白Tau的過渡磷酸化後造成的集聚。雖然許多個體由於衰老，大腦中也出現了斑塊和纏結，但AD患者在特定腦區斑塊和纏結的數量顯著增加。

圖3. 正常和AD患者大腦橫切面

那麼問題來了，是什麼造成這些改變的呢？於是人們基於已有的研究結果提出來好多個假說，總結起來估計有30多種。下面就介紹兩個比較主流的假說。

第一個就是Aβ假說。該假說認為控制b澱粉樣蛋白表達的基因發生突變，導致b蛋白異常產生，這些異常產生的蛋白就開始在細胞外集聚沉積形成斑塊，一旦過多的斑塊在特定的腦區產生，就會造成神經元氧化應激損傷，突觸的功能紊亂，進一步改變各種激酶和磷酸化酶的活性，誘發神經纖維纏結，活化小膠質細胞和星形膠質細胞，觸發炎症反應。所有的種種異常作用，最終導致神經元死亡，表現出個體的記憶丟失，出現痴呆癥狀。

第二種常見的就是Tau蛋白假說。該假說認為是Tau蛋白紊亂導致AD的發生。由於Tau蛋白的高度磷酸化，它更容易和別的Tau蛋白髮生粘連，從而在神經細胞內形成神經纖維纏結。當這些都出現了的時候，細胞內微管蛋白開始降解並破壞細胞骨架，整個細胞的轉運系統隨即崩潰，這就直接造成神經元之間交流的喪失，甚至最後造成細胞死亡。

圖4. AD患者腦部主要病理改變， 神經元外澱粉樣蛋白的沉積形成斑塊，神經元內出現大量神經纖維纏結。

當然還有其他的假說，如膽鹼能神經異常假說，代謝障礙假說，氧化應激假說，興奮性氨基酸毒性假說，神經血管假說等等。

針對這些假說，人們想開發一些治療方法，從而緩解疾病的進程，改善患者的生活質量，從而減輕社會的醫療負擔。主要的治療手段包括：以Aβ為靶點的藥物治療，注重於減少Aβ的產生，抑制Aβ的集聚，促進Aβ的代謝，從而達到降低Aβ的含量。但是隨著一些臨床實驗的失敗，特別是近期被寄予希望的禮來和默沙東等醫藥巨頭的在研藥物三期臨床研究的失敗，使人們開始重新思考基於該假說的藥物研發思路。而以Tau為靶點的藥物研發目的是抑制Tau蛋白的聚集，抑制Tau蛋白的過渡磷酸化。這些策略都還在實驗室和臨床上進行驗證，n到目前為止AD還不能被治癒。

既然不能治癒，對於AD我們只能進行一定的早期的診斷和預防。AD的診斷通常是基於患者的個人病史和家族病史，和能夠觀察到的行為上的改變。藉助腦成像技術，如CT，MRI，PET，可以排除其他腦部疾病或者其他類型的痴呆。但是早期確診AD仍然是一個非常棘手的問題。最近，人們嘗試分析檢測患者血液中某些指標的變化，試圖找到疾病的分子標記，實現早期診斷。因為發現的早，就可以在早期採取預防措施，緩解疾病的進程。那麼AD的預防措施又有哪些呢？遺憾的是目前沒有明確的證據支持任何一項事物能夠有效地預防AD。雖然人們提出了如進行適度的體育鍛煉，健康的飲食習慣，保持良好人際關係，進行一些腦力遊戲等等被認為可以預防AD的措施，但這些仍然需要進一步的臨床數據支持。

nn目前的現狀就是，對於AD我們沒有完全有效的藥物進行控制，只能通過一些措施，嘗試在早期診斷，加強對疾病的預防。AD將是我們整個人類目前面臨的挑戰，就個人觀點你來看，我們對這一疾病的了解還遠遠不足，只有進一步加大對基礎病理的研究，對致病原因有一個突破性認識，才會讓我們看到治癒AD的曙光。

拓展閱讀

電影《永遠愛麗絲》：一部反映AD患者病情進展和個人生活變化的影片

參考文獻

[1] Alzheimers disease

[2] https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2016.pdf

[2] 願你老而不惑-----關於阿爾茲海默病的研究n袁子嵐

[3] Kumar A, Singh A. A review onnAlzheimers disease pathophysiology and its management: an update[J].nPharmacological Reports, 2015, 67(2): 195-203.

[4] 頭部損傷或可導致澱粉樣蛋白積累 - 醫學新聞 - 愛愛醫醫學網

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